三维适形放疗同步卡培他滨化疗治疗直肠癌局部复发患者37例

赵 钦 曲雅勤 姜 新 张玉宇 郭 潇 冯 奇

(吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心放射治疗科，吉林 长春 130021)

直肠癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，随着全直肠系膜切除术的应用，局部复发率从30%下降到5%～8%〔1〕，但是直肠癌局部复发(locally recurrent rectal cancer，LRRC)仍是造成手术失败及患者死亡的主要原因之一。对于无手术指征或拒绝手术的患者，放射治疗同步化疗是一种重要的治疗方法。本文旨在观察三维适形放射治疗同步卡培他滨化疗的临床疗效及毒副反应。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2008年7月至2011年7月收治的直肠癌局部复发患者共37例，均经病理证实诊断。年龄42～78岁，中位年龄63岁，卡氏评分≥70分;男性20例，女性17例，均接受过直肠癌根治切除术;根据2002年AJCC的TNM分期，术后分期Ⅱ期11例，Ⅲ期26例;术后接受了2～6个周期FOLFOX4方案化疗。患者主要症状为里急后重，便血，会阴部或骶尾部疼痛。复发位于吻合口及(或)吻合口周围14例，会阴部3例，盆腔20例;手术距离复发时间5～40个月，中位复发时间17个月。既往未接受过盆腔放疗的23例患者纳入观察组，男14例，女9例，＜60岁10例，≥60岁13例，给予三维适形放疗同步卡培他滨化疗;既往接受过盆腔放疗的14例患者纳入对照组，男6例，女8例，＜60岁7例，≥60岁7例，给予奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)方案化疗。两组性别、年龄比较无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组患者放疗定位前12 h口服20%复方泛影葡胺10 ml+500 ml水，定位前1 h排空膀胱后口服20%复方泛影葡胺10 ml+500 ml水保持膀胱充盈状态，定位时患者俯卧于有孔腹部定位装置上，平静呼吸下行增强CT扫描，层厚3～5 mm，将图像传输至Eclipse治疗计划系统，根据定位CT图像并结合盆腔MRI勾画肿瘤区(GTV)，临床靶区(CTV)包括GTV、直肠周围系膜区、骶前区、骶3上缘以上的髂外血管和部分髂总血管、全部髂内血管周围淋巴引流区，CTV分别向头脚、左右和腹背方向外放10 mm、5 mm和8 mm为计划靶区(PTV)，PTV剂量46 Gy/23F后二次定位，重新勾画靶区缩野至GTV，局部加量10～16 Gy，危及器官包括膀胱、双侧股骨头及照射范围内的小肠，通过剂量体积直方图(DVH)和等剂量曲线综合评价确定治疗计划，放疗第1天开始同步卡培他滨化疗，剂量为1 650 mg/m2，分2次口服，连续口服14 d后间歇7 d，每3 w为1个周期，行2个周期同步化疗。

对照组行XELOX方案化疗，奥沙利铂130 mg/m2，静滴，第1天;卡培他滨1 000 mg/m2，分2次口服，连续口服14 d后间歇7 d，每3 w重复，序贯4～6个周期化疗。

1.3 评价标准 ⑴瘤体变化：放疗前、放疗46 Gy及放疗结束后3个月均经肛门指诊、肠镜及盆腔CT检查，根据RECIST 1.1标准评价近期疗效，分为完全缓解(CR，所有目标病灶完全消失)、部分缓解(PR，目标病灶的长径总和缩小达到30%或以上)、稳定(SD，变化介于PR和PD之间)和疾病进展(PD，所有目标病灶的长径总和增加至少20%或出现新的病灶)，CR+PR为有效。⑵症状缓解：放疗结束时根据患者主观描述对里急后重、便血、疼痛等症状进行评价。⑶毒副反应：根据WHO毒性反应标准评价不良反应，治疗期间每周复查血常规、尿常规及便常规，每个月复查肝肾功能，3～6个月复查肿瘤标志物(CEA、CA19-9)。

1.4 统计学方法 生存期从患者接受治疗开始计算，所有数据用SPSS17.0统计软件包处理，采用Kaplan-Meier进行生存率分析。

2 结果

通过信访、电话等方式随访，随访时间5～35个月，中位随访时间25个月，其中失访1例。

2.1 两组近期疗效比较 放疗结束后3个月复查盆腔CT等，观察组和对照组的瘤体完全缓解率分别为17.4%(4/23)和7.1%(1/14)，部分缓解率分别为60.9%(14/23)和35.7%(5/14)，有效率分别为78.3%(18/23)和42.9%(6/14)，两组差异有统计学意义(P=0.029);里急后重感缓解率分别为83.3%(15/18)和50.0%(4/8)，便血缓解率分别为72.7%(8/11)和66.7%(4/6)，疼痛缓解率分别为90.0%(9/10)和42.9%(3/7)，两组差异有统计学意义。

2.2 两组生存率比较 观察组和对照组的1年生存率分别为87.0%和71.4%，2年生存率分别为60.9%和42.9%，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 两组毒副反应比较 两组的毒副反应主要为血液学毒性和胃肠道毒性，其中血液学毒性主要表现为白细胞下降，观察组和对照组的白细胞下降发生率分别为60.9%(14/23)和64.3%(9/14)，每组各有2例为Ⅲ度;Ⅰ～Ⅱ度血小板下降发生率分别为13.0%(3/23)和14.3%(2/14);胃肠道毒性主要表现为腹泻，观察组和对照组Ⅰ～Ⅱ度腹泻发生率分别为47.8%(11/23)和57.1%(8/14)，Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐发生率分别为17.4%(4/23)和21.4%(3/14)，给予对症支持治疗后均可耐受，两组差异均无统计学意义(P＞0.05);观察组和对照组Ⅰ级手足综合征发生率分别为8.7%(2/23)和35.7%(5/14)。另外，根据RTOG急性放射损伤分级标准，观察组有2例患者出现1级急性膀胱炎，有4例患者出现1～2级放射性皮炎。两组均未出现Ⅳ度毒副反应。

3 讨论

直肠癌局部复发临床上主要分为三种类型，即吻合口及(或)吻合口周围复发、会阴部复发和盆腔复发〔2〕。Palmer等〔3〕对2 318例接受直肠癌根治术的患者进行了随访，结果发现从手术到诊断复发的中位时间是16个月。Law等〔4〕的研究表明接近50%的LRRC并不伴有远处转移，及时手术完整切除复发病灶和累及的脏器可以使患者获得长期生存。但是，仅约40%的局部复发患者因为发现较早可以接受手术治疗，多数复发病例已经失去了再次手术的机会〔3〕。未经治疗的患者生存期一般仅为3.5～13.0个月〔5〕，生活质量差。

对于无法再次手术或拒绝手术的患者，同步放化疗是一种重要的治疗方法。由于直肠的解剖位置关系，照射野的设计会卷入部分正常组织，如小肠、膀胱及股骨头;另外，直肠癌根治术后部分小肠坠入盆腔，这些因素都会加重放疗副反应。目前LRRC的CTV如何勾画，尚未达成统一意见，对复发灶的放射野采用盆腔大野照射或复发灶小野照射仍存在一定争议。有学者提出对无病间期＜2年的复发灶采用盆腔大野照射后予以复发灶小野加量，对无病间期＞2年的复发灶单纯采用复发灶小野照射〔6〕。本文中观察组患者首先给予盆腔大野照射，剂量达46 G后缩野至GTV局部加量，多数患者的临床症状在放疗期间得到缓解，同时周围正常组织受到可以耐受的剂量。对照组患者既往接受过盆腔预防性放疗，为避免严重的放疗并发症给予单纯XELOX方案化疗。二次放疗易产生严重的放疗并发症，如严重的放射性肠炎可导致肠穿孔、肠瘘，严重影响患者生活质量甚至危及生命，虽然可以通过药物、保留灌肠、高压氧治疗及手术等一些措施一定程度地控制病情发展及症状，但是目前尚无特效的治疗方法〔7〕。

卡培他滨是氟尿嘧啶类口服化疗药物，具有对肿瘤细胞选择性活化的特点和独特的三步激活机制〔8〕。胸苷磷酸化酶是5-氟尿嘧啶前体药物转化为氟尿嘧啶的最后一个限速酶，卡培他滨可以提高肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的活性，具有放疗增敏的作用，在提高肿瘤内药物浓度的同时降低了正常组织中的药物浓度，减少了不良反应〔9〕。同时，由于卡培他滨为口服药，用药方便，患者更易于接受。Ⅱ期临床研究〔10〕证实了它在直肠癌治疗上的安全性和疗效，认为盆腔放疗同步卡培他滨化疗安全、有效，同时并没有明显增加毒副反应。奥沙利铂是第三代的铂类化合物，联合卡培他滨可更好地抑制肿瘤，两者相互协同且药物毒性不交叉〔11〕。但是，XELOX方案与卡培他滨单药相比，同步放疗会明显增加患者3、4级腹泻的发生率〔12〕。本研究中观察组的放疗靶区设计与同步化疗方案的选择是比较合理的，观察组在症状缓解率上明显优于对照组，提高了患者生活质量;而且，两组的毒副反应主要为I～III度，经积极对症治疗均得到缓解，未出现Ⅳ度副反应，患者的耐受性和依从性较好。

综上所述，对于既往无盆腔放疗史的LRRC患者，放疗同步卡培他滨疗效确切，局控效果好，能够有效提高患者生活质量，毒副反应可以耐受，疗效明显优于单纯XELOX方案化疗。

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