肺癌化疗严重药品不良反应的危险因素分析

王晓辉，吴 斌，刘 瑾，朱 珺＊

（1.上海交通大学医学院附属胸科医院药剂科，上海200030；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海200001）

近50年来，世界上很多国家的肺癌发病率和病死率呈急剧上升趋势。对我国居民第三次死因调查发现，肺癌已居我国居民肿瘤死因的首位，病死率与20世纪90年代相比增长了75.83%［1］。对32项随机临床试验的Meta分析表明，与最佳支持治疗相比，标准化疗方案在延长晚期肺癌病人的生存期方面仍有显著优势［2］。但是抗肿瘤药有骨髓抑制、胃肠道反应等多方面药品不良反应（ADRs），对病人的体力恢复、饮食、免疫功能、对感染的抵抗力，以及综合身体素质均有损伤，严重影响病人的生活质量，甚至可能由于ADRs中断治疗计划［3］。严重ADRs是导致化疗药物减小剂量和停药的主要原因，某些不可逆的ADRs可能导致病人死亡。本研究对肺癌病人严重ADRs的相关因素进行分析，以期为临床肺癌化疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源 研究对象为随机抽取2008年9月至2011年3月在上海交通大学医学院附属胸科医院接受化疗的236例肺癌病人，要求病例资料完整，均为住院化疗且住院次数≥2次。按照美国国立癌症研究所通用毒性评判标准（National Cancer Institute common toxicity criteria，NCI－CTC）3.0对 ADRs进行分级，本研究把Ⅲ～Ⅳ级ADRs定义为严重ADRs。

1.2 研究方法 采用Logistic回归分析，对每位病人的各项临床资料作变量赋值如下：设定因变量为y，表示是否发生严重ADRs（未发生＝0，发生＝1）。设定自变量为x，x＝（x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12），分别代表不同的相关因素。x1代表是否为老年病人（即年龄≥70岁），否＝0，是＝1；x2代表性别，男性＝0，女性＝1；x3代表身体质量指数（BMI，为数值变量）；x4代表肺癌的病理分型，非小细胞肺癌＝0，小细胞肺癌＝1；x5代表肺癌分期，Ⅰ期＝0，Ⅱ期＝1，Ⅲ期＝2，Ⅳ期＝3；x6代表是否有放疗史，否＝0，是＝1；x7代表是否有肺癌手术史，否＝0，是＝1；x8代表肝功能损害，否＝0，是＝1；x9代表肾功能损害，否＝0，是＝1；x10代表是否同时患有多种疾病且服用多种药物，否＝0，是＝1；x11代表是否患有低蛋白血症，否＝0，是＝1；x12代表贫血，否＝0，是＝1。依据每位病人入院时的基本情况，对因变量和自变量进行赋值，结果见表1。

表1 病人一般情况赋值表Table 1 Assignment of general conditions of the patients

2 结 果

2.1 病例的基本情况 236例病人共住院化疗1 062人次，平均每人住院化疗（4.50±2.11）次，其中112例病人在化疗过程中发生严重ADRs 219人次，包括骨髓抑制179人次（Ⅲ度136人次，Ⅳ度43人次），消化系统ADRs 32人次（Ⅲ度25人次，Ⅳ度7人次），乏力、涉及皮肤ADRs、心脏ADRs、肝脏ADRs各1人次，其他ADRs 2人次，均为Ⅲ度。由于本研究为回顾性研究，追溯病历中仅对骨髓抑制和消化系统ADRs的记录较详细，且其他类型ADRs例次较少，因此仅针对骨髓抑制和消化系统ADRs（共211例次）做数据分析。236例肺癌病人中有78例（33.05%）女性，158例（66.95%）男性，年龄34～80岁（58.74±9.76）岁。63例（26.69%）病人同时患有其他疾病且服用多种药物，其他疾病以高血压、冠心病和糖尿病最为常见。236例病人经病理组织学和（或）细胞学确诊为非小细胞肺癌183例（77.54%），其余为小细胞肺癌；以晚期肺癌病人为主：Ⅳ期120例（50.85%），Ⅲb期56例（23.73%），Ⅲa期31例（13.14%）。

表2 病人的基本情况统计分析结果Table 2 Statistical results of basic conditions of the patients

2.2 基本情况自变向量分析结果 对病人的各项临床资料作变量赋值及统计学分析（见表2）。分析结果发现，是否为老年病人、性别、肝功能损害、肾功能损害，以及是否同时患有其他疾病且合用多种药物被纳入Logistic方程，说明这5项指标的变化会对病人发生严重ADRs的风险性产生影响，因此将其作为严重ADRs的危险因素。OR值越大，表明该因素与严重ADRs的相关性越强。

2.3 统计学模型检验概率值 以表2中的相关变量信息建立Logistic回归方程，预测发生严重ADRs的阴性正确率为74.4%（96／129），阳性正确率为63.4%（52／82），总体正确率为70.0%。

3 讨 论

本研究将老年病人、女性、肝功能损害、肾功能损害，以及合并基础疾病且服用多种药物这5个指标作为肺癌病人化疗所致严重ADRs的风险因素，分析原因如下。（1）年龄因素：年龄相关的药效学和药动学改变能够增加ADRs的危险性［5］。个体遗传、生活习惯和环境差异导致随着年龄增加，不同病人之间的异质性增大，同时患有多种疾病的发生率增高，对化疗的耐受性降低，故发生严重ADRs的可能性增加。（2）性别因素：性别对药物代谢和药物疗效均有一定的影响，一般情况下，女性对药物更敏感，发生ADRs的概率更高，程度更为严重。（3）肝、肾功能：肝、肾功能损害病人发生严重ADRs的风险比分别为4.618和2.220。大多数的细胞毒性药物通过肝脏代谢，包括药物的灭活和药物前体激活。当化疗病人肝功能受损时，可能导致化疗药物药效降低，使血液系统和非血液系统ADRs发生率增加［6］。例如，胆红素升高伴有或不伴有转氨酶升高的病人会使多西他赛清除率降低12%～27%，从而导致中性粒细胞减少，黏膜炎和病死率升高［7］。约50%的抗癌药物以未经处理的药物原形或活性代谢产物形式被排泄入尿液，当肾功能受损时，肾脏清除率降低，会导致药物在体内累积，铂类金属络合物特别是顺铂在体内累积会导致急性或慢性肾衰竭［8］。肾功能异常的病人应用铂类药物时，发生严重ADRs的风险大大增加。（4）同时患有多种疾病且服用多种药物：该因素导致严重ADRs发生风险比为2.083。当病人合并其他基础疾病时，身体素质、体力和免疫功能降低，联用药物种类越多，药物间相互作用越复杂，从而影响化疗药物的代谢和排泄，增加ADRs的发生率和严重程度。

Logistic回归分析中自变向量的回归系数可能为负值，风险比可能＜1。需要特别说明的是，进行Logistic分析是将每位病人发生严重ADRs的风险与各种情况下所有化疗病人的平均风险进行比较。平均风险并不是指单一情况下的所有病人发生严重ADRs风险比的平均值，而是指各种情况下，比如化疗药物单用或者联合用药，或者应用不同化疗药物时的平均风险。未纳入回归方程的因素产生的风险与平均风险无差别，回归系数＞0的因素其风险＞平均风险，回归系数＜0的因素其风险＜平均风险。因此，应将所有药物放在一个整体中进行比较，得出各类因素对化疗病人发生严重ADRs风险性的相关性大小。

由于本研究选取的病例均为接受过两次以上化疗的肺癌病人，化疗药物的ADRs在药品说明书中已有相关数据，并且相关研究证明常用化疗方案ADRs发生率之间的差异无统计学意义，因此本研究未对化疗频次和化疗药物品种做相关分析。由于本研究是回顾性研究，对ADRs的判断主要依靠查阅病历来完成。有记录的ADRs主要为骨髓抑制和胃肠道反应，其他发生率较高的ADRs由于对病人的影响较小（如脱发、乏力），或发生较晚，直至病人出院后才做相应的检查（如肝、肾功能损害），因此在病历中记录较少，从而导致本研究存在一定的局限性，分析结果有一定的偏倚。

ADRs是药物所固有的，与药物本身性质及病人个体因素有关，具有个体差异，其影响因素也是多方面的。本研究结果表明，病人的性别，年龄，肝、肾功能，以及合并疾病和联合用药与严重ADRs的发生率有正相关性。所有肺癌化疗病人均具有较高的严重ADRs风险比，对存在上述危险因素的病人，化疗时应格外注意药物剂量，监测血药浓度和肝、肾功能，以减少严重ADRs的发生。

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