群体药物动力学在治疗药物监测中的应用Δ

陈文倩，刘 晓，李朋梅，崔 刚，赵 莉，张相林(中日友好医院药学部，北京 100028)

群体药物动力学(population pharmacokinetics，PopPK)是研究患者群体在给予临床相应剂量的某种药物后，个体间药物浓度差异的来源及相关性的学科。群体中个体差异的来源可分为2类:一类是固定效应，指通常在一定时段内较为固定，可以受研究者控制的变异，如性别、年龄、身高、体重种族、基因多态性等生理特征;肝、肾损害等病理情况;药物剂型、合并用药、吸烟及饮食对药物处置的影响等。另一类是随机效应，指数据资料中难以测量的影响因素，如一些未知的病理生理学状态、无法测定的生化学或病理学差异、分析测量误差等。应用PopPK方法能够区分不同群体中药物的暴露程度，对固定效应和随机效应进行定量评估，因而在药物的开发以及临床应用过程中得到了极大关注。美国食品药品管理局(FDA)大力提倡在药物开发过程中进行PopPK研究，并随着这一学科的发展，能对临床药物研究过程做出规范和指导［1］。

在临床个体化治疗中，应用PopPK方法可以由稀疏数据或富集数据建立群体药动学模型，估算其群体典型值及个体内、个体间差异，结合治疗药物监测的零散的血药浓度和Bayesian反馈法估算患者的个体药动学参数，从而优化给药方案、实现个体化给药，使药物治疗更切合临床实际需要。

1 PopPK的分析方法

PopPK的分析方法包括简单平均数据法(naïve average data approach，NAD)、简单合并数据法(naïve pooled data analysis，NPD)、两步法(the two－stage approach)、非线性混合效应模型法 (the nonlinear mixed－effects modeling approach，NONMEM)、非参数法等［2］。

1.1 NAD和NPD

NAD是在临床前及临床药动学数据分析中常用的经验方法，其适用于每一个个体给药方案和采样时间都相同的情况。NAD是将各时间点的所有个体数据平均后，对均值进行模型拟合，确定药动学参数。而NPD是将所有数据合并到一起，好像这些数据来自一个个体，然后再进行分析，常采用最小二乘法对药动学参数进行拟合［3］。这2种方法的优势在于分析过程简单、快捷，但缺点是不能获得关于任何个体差异和有关固定效应影响的任何信息，因此只能在药动学分析的初始阶段，成为求参数初始值的一个有力工具。

NAD和NPD方法在临床药动学和药效学的初步分析中具有总揽全局的作用，如Dansirikul等［4］用NPD方法研究了25例肾移植受者中西罗莫司的剂量、药物浓度与3个药效指标［白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)和红细胞压积(HCT)］之间的关系，其将所有数据合并作图分析，并分别以西罗莫司剂量10 mg·d－1和质量浓度12 μg·L－1为界线分组，考察2组间药效指标的差异，此分析的目的在于筛选西罗莫司剂量、质量浓度和药效之间可能存在的关系，为在更大样本研究中的正式建模型分析提供基础。

1.2 两步法

标准两步法(standard two－stage approach，STS)［5］的第一步是对单一个体的密集数据进行拟合，得出每一个个体的药动学参数;第二步是根据所得的个体参数拟合值计算群体参数，一般来说是对参数拟合平均值、方差以及个体参数拟合值的协方差等进行估计。

STS可以得到每一个个体的药动学参数，并对相关因素加以分析，但所有个体均需以相同的模型进行拟合，无法区分个体间/个体内变异。此方法可以满足对群体性质分析的需要，通常参数的平均拟合值是准确的，但是随机效应在所有实际情况中都倾向出现被过高估计的现象。因此，已经提出了改进的方法，如全局两步法(global two－stage method，GTS)［6］，此法可对由于试验设计和操作原因造成的数据偏差大精密度差的情况进行偏差的校正;迭代两步法(iterative two－stage approach，IT2S)［6，7］是从文献中获得的群体参数值，或由NPD及STS计算得到的参数变异值出发，反复迭代直至迭代前后的前置分布相同，则得到群体模型，此法对富集数据、稀疏数据和二者混合型数据均可进行分析，在USC*PACK软件中可用此方法进行数据分析。期望最大似然法(expectation－maximization－like method，EM)［8］在IT2S基础上将随机效应和固定效应引入模型，可视为IT2S的延伸，可用P－PHARM软件分析;类似的，还有贝易斯两步法(bayesian two－stage approach)［9］，其基于贝易斯定理用个体参数拟合值及其变异结合群体参数作为前置分布，计算后发概率分布，类似还有在 WinBUGS软件中引入Gibbs方法采样的贝易斯分析法［10］。

作为经典的方法，两步法已经在新药研发和评价过程中应用了20多年，是研究应用较为成熟的方法。如万古霉素用于ICU患者的药动学、药效学研究中［11］，用STS对每一个个体用一室模型估算其清除率和表观分布容积，再对所得的个体参数进行统计分析，结果表明ICU患者中表观分布容积与正常值相比有显著增加，肾功能、急性生理学及慢性健康状况(APACHE)评分、年龄和血清白蛋白的影响可以解释清除率变异的65%，在ICU患者中用标准剂量的万古霉素将有33%的可能性达不到有效抑菌浓度，此结果可为万古霉素在ICU患者中治疗方案的制定提供参考，以提高ICU患者中万古霉素治疗的成功率。

1.3 NONMEM

在数据稀疏的情况下，个体参数的拟合值不能从数据中估算而无法提供前置分布信息，就无法应用传统的两步法，所以需要用NONMEM［12］这样的一步法进行分析。该方法不但可以对传统药物动力学研究中的常规药动学数据进行分析，也可以对稀疏、不均匀和个体化给药的药动学、药效学数据进行分析。这种方法以群体而不是个体研究样本作为分析的单位，估算参数的分布及其与协方差的关系。在混合效应模型中，群体特征表现在2类参数分布中:一类是群体典型值的分布，其中对固定效应进行描述;另一类是方差－协方差矩阵，其中的元素用于描述随机效应。NONMEM目前被认为是最为可靠的方法之一，以此为基础开发出NONMEM的商业化软件在PopPK分析中得到了广泛应用。

NONMEM进行参数的估计多采用最大似然值方法，这是一种使样本观测值的似然函数达到最大的统计量作为总体参数的估计量的方法。但大多PK模型难以计算数据的似然值，因此提出了一些近似方法。如在NONMEM软件中应用有:一级评估法(first－order method，FO)［13］，此方法用一级Taylor展开，将非线性的随机效应模型近似为线性模型，来进一步计算固定效应和个体内随机效应参数，但由于此方法中个体间随机效应被假设为零，因此不能得到个体间随机效应结果;一级条件评估法(first－order conditional estimate，FOCE)［14，15］在FO的基础上将近似条件进行优化，个体间随机效应被设为条件估计值，相比FO，用FOCE可以得到个体间随机效应信息，但计算时间也会明显延长;Laplacian法(laplacian method)［16］是用二级展开进行计算。此外，还有S－PLUS软件中应用的条件一级法(conditional first－order，NLME)［15］、MIXNLIN软件中的选择一级法(alternative first－order，MIXNLIN)和SAS软件中选择一级评估法(alternative first－order，SAS)［16］等均是 FO方法的扩展。

Colom等［17］用NONMEM软件对儿童骨肉瘤患者中静脉注射高剂量甲氨蝶呤的群体药动学进行了分析，选择二室模型，运用FOCE对来自14例患者的209个血药浓度数据同时分析，并考察患者相关因素对药物处置个体间变异的影响，结果表明总清除率与患者年龄和体重呈正相关，中央室的表观分布容积与体重呈正相关。

1.4 非参数法

非参数法主要有非参数最大似然值法(nonparametric naximum likelihood method，NPML)和非参数期望极大法(nonparametric expectation maximum method，NPEM)［18］。NPML将药动学参数概率密度分布看成参数值在一定范围内的群体“集聚”，使所有个体观测值的似然值最大，从而对参数的联合概率密度分布进行估计。此法与NONMEM、IT2S相似，不需要过多的血药浓度数据，每例患者可以只有一个数据，而且不受参数分布形态的限制，完全由原始数据本身所决定。NPEM与NPLM类似，它是Schumitzky等［19］提出的一种总体参数估计法，通过对数似然法确定群体参数估算值的概率分布和概率密度，同时可以得到估算参数的平均值、变异系数和协方差以及中位数，并且结果有助于鉴别出群体中的逸出值(outliers)和亚群(subgroups)，为不同的亚群定义不同的模型，完善剂量使用的指导原则［20］。

Bondareva等［21］用USC*PACK软件中的NPEM程序对卡巴咪嗪在癫痫老年患者中的群体药动学进行了分析，通过对37例老年和35例青年患者的血药浓度监测(TDM)数据进行分析，确定年龄导致的卡巴咪嗪群体药动学差异，结果表明老年组中代谢速率常数的中位数与青年组有显著差异，因此需对老年患者中卡巴咪嗪的给药方案进行调整。

2 目前常用的群体药动学分析和个体化给药设计软件

2.1 群体药动学分析软件

自第一个NONMEM分析软件问世以来，其一直是此领域中的行业标准。目前NONMEM已应用在TDM中优化个体给药和新药临床药理中药物评价、药物相互作用研究、生物利用度研究、群体药动学/群体药效学研究等许多方面。由于NONMEM软件分析结果报告不够直观，操作比较繁琐，我们可以将其与NONMEM软件辅助软件包配合使用，目前最常用的辅助软件有Wings for NONMEM、Xpose、Perl－Speak－NONMEM (PsN)［22，23］、R for NONMEM等，其功能包括控制NONMEM的运行，批量检验协变量，绘制数据集检测图、诊断图、模型比较图等。

Pharsight公司开发的WinNonMix是另一款可用于PopPK、药效学线性混合效应模型分析的软件，与NONMEM相比，其优势在于此软件基于windows界面开发，具有良好的图形界面，内含多种常用的模型，使用方便，适合初学者使用。

此外，如前所述，基于不同PopPK分析方法均有相应的软件。目前仍由很多相关工作者致力于开发和完善相应的软件，如Tornøe等［24］将S－Plus中只能适于简单模型非线性混合效应分析的NLME程序包与普通微分方程ODE的分析程序相结合，开发出了nlmeODE软件，其可以进行复杂的非线性混合效应分析;Galecki等［25］在SAS中的NLINMIX模块基础上进一步开发出NLMEM，弥补了原有软件在模型分析上的不足。

2.2 试验设计软件

对临床试验设计进行优化包括给药方案的优化、取样时间点的优化等，目前有许多软件可帮助人们对试验方案进行优化，提高临床研究的安全性、有效性。如Pharsight公司生产的Trial Simulator是功能强大的仿真软件，该软件具有界面友好直观、批处理任务以及统计分析等特征，是一个十分方便有力的工具。用该软件可以降低试验计划设计的风险，帮助人们进行剂型选择和设计，对于研究过程中的一些不确定性给予定量分析，辅助决策以及试验计划设计，降低临床试验的成本，缩短由开发到上市的时间等;PopED(http://poped.sourceforge. net/)是用于非线性混合效应模型的优化试验设计工具，其具有图形用户界面，结合PK分析结果用Bayesian优化设计准则对试验条件进行优化;MM－USCPACK软件，在此监测软件中可以应用已建立的PopPK模型，结合患者监测的稀疏数据，优化个体化给药方案。

2.3 治疗药物监测网页

将软件在网络服务器上运行，以网页的形式帮助医生确定个体化给药方案是近年来发展起来的新模式。前期需采集尽量多的临床TDM数据，建立PopPK模型，以此为基础开发软件。医生在网页输入患者的相关信息，然后软件根据前期建立的PopPK模型，预测患者的血药浓度变化，并进行剂量的调整，以达到给药个体化的目的。如国外的华法林治疗药物监测网页“Warfdocs for web”(http://warfdocs.ucdavis.edu/)，在此网页中输入患者信息和日常监测数据就可以预测适合该患者的最佳给药剂量;以及“Warfarindosing”(http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx)，此网页与“Warfdocs for web”类似，但其中加入了代谢酶的基因多态性的影响。国内相关网页也在不断兴起，如台湾高雄医学大学的李勇进教授科研组开发的“JPKD”(http://pkpd.kmu.edu.tw/jpkd/index.php)，这是第一个可以由用户根据已报道的PopPK数据自行定义模型并用于给药方案优化的软件，可以实现多种药物的分析;北京大学的卢炜教授科研组研发的“C－TDM”(http://www.swrain. net/register.html)，可对免疫抑制剂他克莫司、环孢素等进行群体层次、亚群体层次或个体层次不同给药方案下的血药浓度水平的预测，从而达到个体化给药的目的。

3 PopPK在治疗药物监测中的应用

3.1 PopPK在我国临床药物治疗中的应用

近年来国内治疗药物的PopPK越来越引起研究者的重视，相关研究逐渐增加，我们统计2003年至今国内对治疗药物进行PopPK研究的报道共58篇，主要集中于抗菌药物、神经系统用药、心血管系统用药、呼吸系统用药、麻醉药、免疫抑制剂、抗肿瘤药、中药等方面(见表1)，其中神经系统用药和免疫抑制剂是目前研究较多的2个方向。PopPK对药物研究中的作用越来越得到国内专家的重视，并有更多的研究者投入到这一领域的探索中。但是我们也必须认识到目前国内的PopPK研究仍处于起步阶段，进行群体药动学研究的药物只局限在少数几种，可进行PopPK分析的机构数量较少，在临床药物治疗中对用药方案的指导作用目前还十分有限。

表1 2003—2011年我国治疗药物群体药动学研究文章分布

3.2 在个体化给药中的应用

治疗药物监测的主要目的是预测患者的血药浓度变化和实现个体化给药，通过建立患者PopPK模型，结合个体特征和特定给药方案可以仿真并预测出患者的血药浓度变化分布。要实现个体化给药优选的方法是 Bayesian评估法，与非Bayesian方法(如图表计算、非－Bayesian最小二乘法等)相比，Bayesian评估法能更准确地预测个体化剂量，并且只需要有限的浓度数据(如ICU患者)就可以进行估算。其预测步骤是先建立PopPK模型，再根据个体特征和测定的数据点计算给药方案，最后实现个体化给药。

与传统给药方式相比，采用PopPK方法进行个体化给药表现出了明显的优势。如免疫抑制剂环孢素在用于器官移植后，由于治疗窗窄、药动学特征差异大而需要进行TDM并及时调整给药方案。Asberg等［26］比较了计算机拟合PopPK参数来辅助制定给药方案和进行移植的医生凭经验制定给药方案的效果，结果表明在移植后早期，计算机辅助设计给药方案可以更好地将血药浓度控制在治疗浓度范围内。再如在伊诺肝素的PopPK模型中［27］，清除率与体重和肾清除率有关，表观分布容积也与体重相关，因此对肥胖和肾衰竭的患者调整伊诺肝素的用量，结果表明与按说明书给药相比，用计算机辅助进行个体化给药后药效持续时间有明显延长。

3.3 试验条件的优化

在进行临床试验前，需要结合药物已知的药动学特征进行建模分析和仿真，根据仿真结果对试验条件进行设计优化，以提高试验的成功率，并对试验可能结果有初步的预测。如Chabaud等［28］建立了用于治疗稳定性心绞痛的新药伊伐布雷定(ivabradine)的群体药动/药效学模型及病生理模型，进行临床试验计划的仿真，为三期临床试验研究提供了有效性、安全性、药物使用与患者数量设计上的指导。

除可用于给药方案调整外，PopPK还可用于确定临床研究中采样时间点的设计优化。在败血症患者中，阿米卡星的药动学特征与健康人不同，因此需要调整剂量。Delattre等［29］研究了败血症患者群体中阿米卡星的PopPK，其符合带有一级消除的二室模型，肌酐清除率对清除率有显著性影响作为协变量加入到最终模型中，在此模型基础上对采样时间点进行了优化，结合临床条件限制，确定在给药1和6 h采样最佳。

3.4 特殊人群中药动学考察和个体化用药治疗

在一些特殊群体中，如未成年、老年、不同种族、不同性别、肾衰竭和肝功能异常的患者等，药动学特征可能发生明显变化，给药方案需要按实际情况进行调整。目前应用群体药动学方法对特殊群体进行药动学考察的药物主要有以下几类:

3.4.1 免疫抑制剂:免疫抑制剂广泛用于器官移植的免疫抑制治疗，在成人的固体器官移植受者群体中其药动学特征常有较大差异。如移植受者群体中，他克莫司的口服生物利用度一般较低，并表现出较大个体化差异，其范围在4%～93%，影响其药动学的因素可包括移植器官的种类、肝功能、移植后时间、患者年龄种族、移植肝脏大小、肝酶CYP、P糖蛋白表达等［30］。Wallin等［31］建立了22例儿童造血干细胞移植患者中他克莫司的群体药动学模型，并基于这一模型用Excel软件开发出了剂量调整工具程序，应用这一程序结合患者信息可以对新的患者给出个体化治疗方案的建议。

3.4.2 麻醉药品:麻醉药品的药动学模型大多为多室模型，影响药动学特征的协变量主要为年龄(主要是药物在儿童和老年人中的应用)和某些改变的生理学状态;药效学模型中影响药效学参数的协变量主要包括给药速率、年龄、试验条件和监测生物相中药物浓度的滞后［32］。如丙泊酚在用于大量连续输注或靶控输注时，不易连续监测血药浓度，需建立模型来仿真预测血浆中浓度。Schüttler等［33］建立了不同年龄、体重群体中丙泊酚的PopPK模型，其药动学特征符合三室模型，体重是清除率的协变量，在60岁以上的老年人中清除率随年龄的增加而线性降低，中央室表观分布容积随年龄增加而减小，在儿童中所有参数经体重校正后有所增大，因此年龄和体重作为协变量的加入可以优化模型，根据分析结果对不同的患者调整输注剂量和时间可以提高输注的准确性。

3.4.3 抗菌药物:抗菌药物治疗窗较窄且具有较大毒性，其在人体组织中的分布和消除从婴儿到青少年都有所不同，因此在新生儿、婴儿或儿童患者中应用时需要制定特殊的给药方案，给药剂量和持续给药时间都需要进行调整，因此有必要对其血药浓度进行控制，从而降低其发生不良反应的风险［34］。将药动学数据与最小抑菌浓度(MIC)相互关联，可以用于确定感染儿童中可治愈率。医生根据预测的治愈率可对给药方案进行调整。Roberts等［35］研究了伴有急性肾衰竭并需要每日血液透析的危重症患者中庆大霉素的群体药动学，其采集了14例患者共28个给药剂量下的连续血药浓度数据，建立了群体药动学模型并对剂量在3～7 mg·kg－1之间血透前的药物浓度变化进行仿真，从而确定能达到理想血药浓度的最佳给药方案。3.4.4 中枢神经系统用药:在用中枢神经系统用药进行治疗时，儿童的TDM是非常重要的，因为他们的ADME特征异于成人。Pichini等［36］回顾了精神药品在儿科中的TDM研究，在儿童中精神药品的药动学参数有明显差异，药物在儿童中TDM尚不够完善，对其用药安全性应引起足够的重视。此外其他因素也可对中枢神经药物的药动学特征产生影响，如Ng等［37］发现吸烟和性别对氯氮平的药动学特征产生影响，其中吸烟者和男性患者口服氯氮平的清除率增加，因此体内氯氮平水平降低，可以依据此结果进行用药方案调整。加巴喷丁用于神经性疼痛的镇痛，其药动学表现出很大的个体差异，Carlsson等［38］研究了在神经痛患者群体中应用加巴喷丁的药动学模型，个体间变异大部分由体重对表观分布容积的影响和肾清除率对消除速率常数的影响而产生，其建立的群体药动学模型可以用于预测患者的血药浓度和制定个体化给药方案。

总之，PopPK在临床药物研究中起到越来越重要的作用，其可以对群体进行定量、综合分析的特点为个体化用药提供了指导。目前不断有新的PK－PD模型和药动学理论应用于临床药物治疗的实践中，为保证用药的安全性、有效性提供了理论基础，是医院提高患者的治愈率和降低用药风险的有力工具。

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