全蝎抗肿瘤作用研究

李 洋，杜文东

(南京中医药大学，江苏 南京 210046)

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的重要疾病[1],其侵袭和转移的特性是导致临床上大多数肿瘤患者死亡的主要因素。近年来，中药或天然药物抗肿瘤作用的研究已成为新热点。全蝎，始载于《蜀本草》，含有多种活性成分，如蝎毒(katsutoxin)，是一种类似神经毒的蛋白质，镇痛活性多肽如蝎毒素(tityustoxin)Ⅲ，透明质酸酶(hyaluronidase)，全蝎酶解液含多种氨基酸和无机元素[2]。全蝎的这些活性成分被证实具有抗肿瘤的作用。现就全蝎有效成分的抗肿瘤作用进行回顾。

1 影响肿瘤细胞的黏附穿膜和降解基底膜能力

肿瘤细胞从原发瘤脱落，到靶组织定居、增殖而形成转移灶，与基底膜黏附并降解基底膜关系密切，阻断肿瘤细胞对基底膜的黏附和降解是阻止肿瘤侵袭和转移的重要途径[3]。肿瘤细胞通过其表面受体与细胞外基质(ECM)成分黏附后，激活和释放各种蛋白水解酶降解肿瘤细胞在侵袭和转移中遇到的一系列组织屏障，不同的组织屏障是由不同的蛋白水解酶降解,不同的肿瘤有不同的转移形式和好发部位。杨文华等[4]探讨蝎毒多肽提取物(PESV)对E-钙黏蛋白、黏附分子VLA4(CD49d)和趋化因子受体4(CXCR4)表达的影响，探究PESV对白血病细胞髓外浸润的影响与机制。通过在体和离体实验证实PESV对人白血病原代细胞的侵袭转移有明显抑制作用。证明PESV可以有效地提高白血病小鼠E-钙黏蛋白的表达,降低CD49d和CXCR4的表达，具有较好的阻抑白血病细胞髓外浸润的作用，提示蝎毒多肽提取物对肿瘤细胞的黏附穿膜能力可能有作用。徐林等[5]观察蝎毒多肽提取物(PESV) 对Lewis肺癌(LLC)生长及转移的影响并探讨其作用机制，采用免疫组化法和酶标记免疫吸附测定法(ELISA)分别检测瘤组织及血清中的表达，认为PESV能抑制小鼠Lewis肺癌的生长与转移，其机制可能与抑制骨桥蛋白(OPN)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达有关。

2 抗凝血作用

肿瘤患者大部分存在凝血，纤溶和血小板聚集亢进等病理改变，不仅可使肿瘤细胞在循环运输中存活，还可使肿瘤细胞的黏附作用更加稳定，从而促进肿瘤远处转移，肿瘤患者癌细胞转移和侵袭的程度与其高凝状态的程度密切相关[6]。蝎毒可改善凝血，纤溶和血小板聚集的亢进状态，从而抑制肿瘤的转移。贾金秋等[7]观察蝎毒多肽提取物(PESV)对肺癌荷瘤裸鼠血流变学的影响，将移植肺癌荷瘤裸鼠随机分为PESV组(皮下注射PESV)与对照组(皮下注射生理盐水)，PESV组血流变学指标均有不同程度的降低，认为PESV可降低荷瘤裸鼠血液黏度,对肺癌荷瘤裸鼠肿瘤转移能力有明显的抑制作用。

3 直接抑制肿瘤细胞的生长与增殖

恶性肿瘤细胞的生长受自身特有的生物特性影响，使癌细胞无限制的不断的增殖、生长。有研究发现蝎毒粗提物及其部分纯化组分对人肝癌细胞(SMMC7721)和人宫颈癌细胞(Hela)的生长具有明显的抑制作用。周青等[8]研究全蝎提取物对人前列腺癌PC-3细胞的体外抑制作用，认为全蝎提取物可抑制人前列腺癌PC-3细胞增殖及诱导凋亡，可使PC-3细胞停滞于S期，从而抑制生长，且蝎尾的作用强于蝎身，提示蝎毒可能是全蝎中发挥抗肿瘤作用的主要成分。

4 促进细胞的凋亡

细胞凋亡作为一种重要的位点控制机制参与肿瘤转移过程中的瘤细胞脱离原发瘤，逃避免疫细胞杀伤及其远隔脏器的细胞积累等步骤，且与转移抑制有关。Gao F等[9]研究发现蝎毒素能够抑制非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞株、人恶性淋巴瘤细胞株(Raji)和人淋巴瘤(Jurkat)细胞的增殖，并且呈时间、浓度依赖性，可以诱导Raji和Jurkat细胞凋亡和细胞周期G1期阻滞的能力。其机制：1)在抑癌PTEN基因转录水平促进Raji细胞PTEN蛋白表达，抑制蛋白激酶Akt、Bad的磷酸化，从而激活PI3K/Akt信号转导通路。2)通过非PTEN依赖途径，上调p27蛋白的表达，引起G1期细胞周期停滞，是蝎毒诱导Raji和Jurkat细胞凋亡的共同通道。研究还发现蝎毒粗提物可抑制MCF-7细胞的生长和增殖，其作用机制可能与诱导细胞发生凋亡，影响细胞G0/G1期和S期有关，在乳腺癌治疗中具有重要价值。

5 提高细胞免疫功能

肿瘤的免疫细胞治疗是通过恢复与增强肿瘤患者自身的免疫监测和杀瘤功能，正在逐步成为肿瘤综合治疗中的一个重要环节，也是当前肿瘤治疗基础研究和临床应用的热点与发展方向。陈晓敏等[10]观察东亚钳蝎毒素ITX对C57BL/6小鼠Lewis肺癌(LLC)组织生长的影响，观察肿瘤和肺脏的炎性细胞浸润情况，认为ITX能够通过加强肿瘤微环境中以炎症为代表的非特异免疫促进C57BL/6小鼠LLC的生长。

6 抑制血管生成

细胞恶变后，会脱离正常的细胞生长周期，进行自律性的增殖，恶性肿瘤细胞的持续生长必须依赖于新生血管的生成。组织内血管新生的程度与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。王兆朋等[11]研究化疗期间再增殖中H22肿瘤组织HIF-1α和SDF-1/CXCR4表达的变化及蝎毒多肽提取物(PESV)对其表达的影响，以探讨肿瘤组织再增殖期间新生血管生成发生的机制，认为在化疗期间肿瘤组织产生HIF-1α，HIF-1α诱导间质组织分泌SDF-1，HIF-1α和SDF-1促进VEGF的表达上调,从而诱发肿瘤内新生血管的生成。PESV能有效抑制HIF-1α、SDF-1的表达。

7 结语

全蝎是我国传统中药活血化瘀药的一种，具有熄风镇痉、 消炎攻毒、通络止痛之功，在治疗肿瘤中得到广泛应用[12-13]。全蝎的药用精华主要在于蝎毒，蝎毒的研究日益为各国科学家重视，在国际市场上价格昂贵，蝎毒具有两大毒素，即神经毒素和细胞毒素，它在神经分子，分子免疫，分子进化，蛋白质的结构与功能等方面有着广阔的应用前景。欧美一些国家已把蝎毒制剂用于临床，国内已有企业批准生产。蝎毒对神经系统、消化系统、心脑血管系统、癌症、皮肤病等多种疾病，以及对人类危害极大的各种病毒均有预防和抑制作用，可以预计蝎毒将会为人类医疗保健事业发挥巨大作用。但对全蝎抗肿瘤作用的研究却报道较少，其抗肿瘤的作用机制还不是十分清楚。目前研究证明，全蝎的活性成分有抗肿瘤的作用，故全蝎的抗肿瘤作用研究会成为全蝎研究的另一热点。

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