罕见的尿黑酸症一例

胡 明，郭 涛，李 玲，董艳红，贾彩云，崔文柱，吕佩源

罕见的尿黑酸症一例

胡 明，郭 涛，李 玲，董艳红，贾彩云，崔文柱，吕佩源

尿黑酸症;临床特征

尿黑酸症 (Alcaptonuria)是一种罕见的酪氨酸代谢性常染色体隐性遗传病。患者尿液暴露于空气中逐渐变黑，Scribonius于 1584 年首次描述这一现象［1］，1859 年 Boedekerming命名为尿黑酸症［2］。据报道，本病发生率仅为 1∶250 000［3］，国内文献中报道极少。通过近期在我院住院的1例尿黑酸症患者，对本病的发病进程及其特点进行了较详细的观察和分析，现报道如下。

1 病例简介

患者，男，56岁。主因发作性双眼睑上抬不能半年入院。患者近半年有情绪不良刺激史及长时间电脑前工作史，双眼睑上抬不能多在骑电动车时明显，自觉双眼干涩、畏风，间断伴有颈部向右侧扭转痉挛。

既往史自幼发现尿液呈粉红色，成年后尿色虽转为正常，但夜间所排尿液放至次晨后即呈酱油色，内裤常被残尿染成黑褐色而洗不净，未予注意和诊治。19年前逐渐出现腰痛、右下肢痛，短距离行走后右下肢麻木无力。X线平片示:T12～L1、L1～2椎间隙狭窄，T12～L1软骨板出现钙化;按椎管狭窄治疗，未能明显缓解，且症状逐渐出现进行性加重之势。13年前腰痛逐渐加重而致不能独立行走，需依靠拐杖，行X线平片检查:诸胸椎软骨板钙化，腰椎生理前突消失、变直、轻度左凸;各腰椎间隙明显变窄，椎体边缘骨质增生、钙化，边缘唇样变;髋、肩、膝、踝关节未见异常。CT示:腰椎间盘退变及真空样变，腰椎间盘可见软骨板钙化。实验室检查:尿黑酸定性试验阳性。确诊为“尿黑酸症;尿黑酸症性关节病”。患者8年前行走100～200 m即出现双下肢痛，4年前因右膝关节反复肿痛加重入院治疗。行关节腔穿刺，抽出“黄色液体”。X线平片检查:双侧膝关节组成骨边缘可见骨赘形成，关节间隙不等宽，内侧较外侧窄，关节内侧面可见硬化。右膝关节囊可见类圆形高密度影，考虑为双膝退形性变，右膝游离体 (见图1)。行右膝关节镜下手术，送检破碎软组织及软骨组织，滑膜组织、软骨组织及纤维结缔组织中可见褐黄色色素沉积，并见软骨性游离体。患者关节病变逐渐累及胸椎、腰椎、颈椎、膝关节、肩关节等大关节，均出现退行性改变，典型表现为软骨板钙化，患者不能独立行走，各关节均有疼痛。发病以来，身高减少约10 cm。多年前患者曾出现心率加快，95～120次/min，时有胸闷、气短症状，治疗后症状有缓解，心率约85次/min，查心脏超声示:左房室瓣环钙化。经检查:(1)神经系统未发现阳性定位体征。全身皮肤及黏膜尚未见色素沉着。尿液暴露于空气中近2 d逐渐变为浅酱油色 (见图2)。(2)颈椎MRI示:椎体边缘均见骨质增生、变尖，椎间隙变窄，退行性变，C3～4、C4～5、C5～6、C6～7、C7～ T1、T1～2、T2～3椎间盘突出，T2～3椎间盘水平双侧黄韧带明显增厚，左侧为著 (见图3)。入院诊断:(1)抑郁状态;(2)尿黑酸症;(3)尿黑酸症性关节病。经服用氟哌噻吨美利曲辛 (黛力新)后双眼睑下垂及颈部扭转痉挛症状明显好转。

家系调查患者父母非近亲结婚，也无尿液变色的病史，家族中无类似患者。

2 讨论

该患者临床表现有如下特点:(1)患者颈、胸、腰椎表现为退行性改变的影像学表现，40岁左右开始出现症状，且进展迅速;(2)广泛的椎间盘软骨板钙化，椎间隙变窄，真空椎间盘和纤维环钙化，椎体骨质增生;(3)尿液放置一定时间后变色史，且尿黑酸定性试验阳性;(4)右膝关节镜检查，病理发现滑膜组织、软骨组织及纤维结缔组织中褐黄色色素沉积，并见软骨性游离体，耳、巩膜、皮肤尚未见色素沉积;(5)伴有左房室瓣环钙化，不能除外是尿黑酸症的并发症。根据以上特点诊断为尿黑酸症性关节病无疑。

尿黑酸症，又称褐黄病 (Ochronosis)，是一种罕见的酪氨酸代谢性常染色体隐性遗传病。1996年通过基因的克隆研究揭示尿黑酸症基因定位于3q 21-23位点［4］。此病出生后即存在，黑酸尿是儿童期惟一特点，该病潜伏期长，约40岁出现症状，男性多于女性，男女发病比例约为 2∶1。

本病系先天缺乏尿黑酸氧化酶，使酪氨酸和苯丙氨酸的新陈代谢中间产物尿黑酸不能被进一步氧化分解。90%以上的尿黑酸从尿中排出，其最显著的临床特征是新排出之尿液颜色正常，放置久后变为黑色。之后由于老化及肾脏清除尿黑酸能力下降，约在40岁，血中尿黑酸长期增加，沉积于各种结缔组织，特别是软骨，使之颜色变暗，从而引起褐黄病［5］。尿黑酸症患者，约50%可伴发关节病变，尿黑酸及其氧化产物与结缔组织有强亲和力，在体内广泛沉着影响机体结构与功能。常见于透明软骨、肌腱、软骨 (如甲状软骨、气管环状软骨、肋软骨、椎间盘、四肢大关节面软骨)，也有报道沉积于皮肤、鼓膜、心瓣膜、巩膜、耳鼻部位软骨、肾脏、胰腺及大血管者［6］。另在角膜及松果体、垂体、甲状腺、胰岛、硬脑膜、侧脑室脉络丛也可有沉积［7］。关节软骨受累后会变色、变脆，小的破碎软骨片可以脱落进入关节腔内，并发生骨质增生，最终发生继发性退行性骨关节病。X线检查可见脊柱生理曲度消失或过度弯曲，椎体边缘的骨刺形成，多发椎间隙变窄，椎间盘钙化，有的还可有肌腱和关节周围软组织的钙化，临床上称为褐黄病性关节炎或尿黑酸症性关节病。

有报道指出肾功能损害时患者将在短期内发生严重褐黄变［8］。尸检及心脏手术资料表明褐黄病可发生有充分临床表现的主动脉瓣狭窄［9］。Lichtenstein与 James指出其动脉粥样硬化发病率高于一般人群，心肌梗死是本病常见的致死原因［7］。

本病目前尚无有效的治疗方法，有报道大剂量维生素C静脉滴注可减少尿中尿黑酸水平，但不能阻止关节病的发生［10］。另外一种新药是尼替西农 (Nitisinone)，可有效减少尿黑酸的生成而用于治疗尿黑酸症［11］，发生褐黄病后则无有效治疗方法，目前只能以对症治疗为主，如应用非甾体类抗炎药 (NSAID)、维生素C和关节内类固醇注射。重度骨关节病变考虑行关节镜下清创术、滑囊切除术、部分或全部关节成形术［12］。

另外，由于少数黑尿酸症患者新鲜尿液并非黑色，黑尿现象可在关节病出现前尚不知，故易被误诊为常见的骨关节疾患，对那些有严重关节病而诊断不清者应想到此病。

图1 双膝退行性改变Figure 1 Both knees'retrogression change

图2 尿色改变Figure 2 Change of urine color

图3 颈椎、胸椎的MRI改变Figure 3 MRI of certebrae colli and dorsal vertebra

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2 Gutzmer R，Herbst RA，Kiehl P，et al.Alkaptonuric ochronosis:report of two affected brothers ［J］.J Am Acad Dermatol，1997，37(2):305-307.

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7 Lichtenstein L，Kaplan L.Hereditary ochronosis;pathologic changes observed in two necropsied cases［J］.Am J Pathol，1954，30(1):99-125.

8 Wyre HW.Alkaptonuria with extensive ochronosis ［J］. Arch Dermatol， 1979， 115(4):461-463.

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12 Kefeli M，Tomak Y，Can B，et al.Arthroplasty for the treatment of joint degeneration caused by ochronosis in two cases［J］.Acta Orthop Traumatol Turc，2008，42(2):139-144.

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1007-9572(2012)01-0223-02

050051河北省石家庄市，河北省人民医院神经内三科 (胡明，李玲，董艳红，贾彩云，崔文柱，吕佩源);93420部队(郭涛)

吕佩源，050051河北省石家庄市，河北省人民医院神经内三科;E-mail:huming626@yahoo.com.cn

2011-09-20;

2011-12-01)

(本文编辑:丁云)