颅底脊索瘤的临床研究进展

李梦远 综述，艾 林 审校

脊索瘤是位于中线的原发性骨肿瘤，起源于脊索胚胎残余组织。脊索瘤呈缓慢进行性生长，病程较长，很少发生转移。颅底脊索瘤部位深在，毗邻颅脑重要神经、血管等结构，手术难以完全切除，而且对放化疗不敏感，极易残留复发，预后较差。目前对颅底脊索瘤的治疗仍是一重大难题。

1 流行病学

脊索瘤是一种低度恶性骨肿瘤，发病率约为0.08/100 000[1]，占所有原发性骨肿瘤的1%～4%。Virchow于1857年首先报道一种位于斜坡处的病变组织，具有软骨来源；1894年Ribbert认为其起源于脊索残余组织，并首次提出使用“脊索瘤”这一术语。

脊索瘤绝大部分累及中轴骨，大多数发生在骶尾部(50%)，其次为蝶枕联合区(35%)及脊柱(15%)；McMaster等[1]报道，32.8%起源于脊柱，32.0%起源于颅底部，29.2%起源于骶尾部，6.0%脊索瘤可见于中轴骨之外部位，Dabskal[2]又将发生于中轴骨之外的脊索瘤称为副脊索瘤。

颅底脊索瘤可见于任何年龄，对于发病年龄国内外报道不尽相同。Forsyth等[3]报道颅底脊索瘤患者的平均年龄为42.6岁；Gay等[4]认为平均年龄为45.1岁；Al-Mefty等[5]报道的年龄偏小，平均为38.4岁；Crockard等[6]报道平均年龄为58.1岁；国内周定标等[7]则认为平均为38.6岁；Wu等[8]报道的平均年龄最小，为35.3岁。综上所述，颅底脊索瘤发病高峰约为35.0～60.0岁左右。有的文献报道儿童和青少年罕见，不足所有脊索瘤的5%[1]。位于骶尾部的肿瘤患者多以中老年患者为主，而位于蝶枕部的患者多以年轻人为主。男女发病比例约为2∶1。由于肿瘤生长缓慢，从出现肿瘤相关症状到确诊往往需要1年以上，自出现症状，平均生存期约为12～41个月[9]。一旦出现症状，瘤体已相当大。脊索瘤转移率不高，晚期可发生转移，5%的肿瘤可转移到肺、骨骼、皮肤以及脑等部位。肿瘤复发率高，文献报道达67%～85%[10]。远处转移对患者的生存率影响很小，而局部复发为最重要的预测患者死亡率的指标[11]。

2 组织病理学

脊索瘤属于原发低度恶性骨肿瘤，具有局部侵袭特性和局部高复发性。肿瘤大体呈灰褐色，通常体积相对较大，质地软韧不均，呈半透明胶冻样，部分瘤组织内混有骨质成分并可见纤维分隔，可伴有出血、坏死和囊变，血供丰富。肿块分界清楚，但在肉眼辨认的肿块边界外常仍有肿瘤组织，此为术后复发率高的原因之一[12]。根据肿瘤细胞分化程度和形态学特点，2002年WHO肿瘤分型将其分为经典型脊索瘤、软骨样型脊索瘤和低分化型脊索瘤3个亚型。脊索细胞具有某些软骨和上皮细胞的特性，对S-100蛋白、细胞角质蛋白(CK)和上皮细胞膜抗原(EMA)反应呈强阳性。S-100和EMA同时表达是脊索组织的标志，并且脊索瘤仍保持此特征。

3 临床表现及分型

3.1 临床表现

颅底脊索瘤生长缓慢，临床症状比较隐匿，早期症状不典型。头痛为最常见症状，可持续数月至数年。临床表现取决于病变的部位、大小以及与邻近结构的关系。肿瘤常见于斜坡、蝶鞍，可累及海绵窦、垂体窝，甚至鼻窦等毗邻重要结构，压迫相应颅神经产生相应的临床表现，部分甚至突破硬脑膜、挤压脑干。常见的临床表现有复视、视物模糊或视力下降等， 还有其他如鼻塞、耳鸣、眩晕、面部麻木或轻偏瘫、吞咽困难、舌肌萎缩、声嘶、饮水呛咳、走路不稳等症状。

3.2 临床分型与分期

颅底脊索瘤的临床分型及分期对临床治疗与评估具有重要的指导意义。分型及分期的结合可以较准确反映病变的部位及程度，对术前手术入路的选择，术后疗效及判定预后均有实际意义。

3.2.1 临床分型

颅底脊索瘤主要发生于蝶枕联合处，位置较深，邻近颅底解剖结构复杂，肿瘤可向四周伸展，因此临床上按肿瘤发展方向和侵及邻近结构的不同，国内外学者对此提出了不同的临床分型。

Kamrin最早将颅底脊索瘤分为鞍旁型和斜坡型；Nakano等报道了2型及9个亚型；前者过于简单，不能包含所有的颅底脊索瘤，后者的亚型又太复杂。Thodou等[13]分为蝶鞍型、鞍旁型及斜坡型，其分型对鞍旁型的界定则不明确。以上这几种分型都对肿瘤的全部发生部位描述不够详细，不利于患者临床表现的分析和手术入路的选择。

AL-Mefty等[5]的分型方法有些类似分期，Ⅰ型：局限于颅底单个解剖腔隙(如蝶窦，海绵窦，下斜坡或枕骨髁)，瘤体小，症状轻微甚至无症状；Ⅱ型：瘤体较大，侵犯2个甚至多个颅底解剖腔隙，但可通过一种颅底入路将肿瘤全切；Ⅲ型：广泛浸润颅底多个解剖腔隙，需联合应用2个甚至多个颅底入路才能全切肿瘤。这种分型方法虽然可以反映肿瘤的病变程度，但不能很好的体现肿瘤的部位。

国内黄德亮等[14]进一步分为4型：蝶鞍型，包括蝶鞍、蝶窦、鞍旁、鞍上、鞍背及颅中窝等部位；斜坡型，包括斜坡、鼻咽部、脑干前方、枕大孔前及岩尖部等处；枕颞型，包括颈静脉孔及其周围，后颅窝及颞骨底等区域；广泛型，病变范围广泛，超出以上某一类型，甚至延伸至颅底以外区域。此分型概括了颅底脊索瘤全部发生部位，但枕颞型是斜坡向侧方发展的结果，认为可以划分到斜坡型中，此型定义不太明确。

周定标等[7]在2005年追加为5型：鞍区型，肿瘤累及视路和垂体；颅中窝型，肿瘤向鞍旁、颅中窝发展；斜坡型-颅后窝型，肿瘤突向后方压迫脑干、颅神经和基底动脉；鼻(口)咽型，肿瘤累及鼻咽部；混合型，肿瘤累及范围广泛，非以上任何一种类型所能涵盖。

2010年吴震[15]参考以上分型并结合自己的经验提出了新的分型：鞍区型、颅中窝型、斜坡型、颈交界型和广泛型。并详细的指出5种分型包括的具体范围。鞍区型：蝶鞍、蝶窦、鞍上、鞍背等结构原发的肿瘤；颅中窝型：肿瘤向鞍旁、颅中窝发展；斜坡型：肿瘤原发于斜坡中上2/3、岩尖等结构；颅颈交界型：肿瘤位于斜坡下1/3至枢椎椎体上缘的骨性结构；广泛型：超出以上某一个类型范围，累及邻近区域或延伸到颅底以上者，一般肿瘤巨大，范围广泛。

周定标等[7]和吴震[15]的分型比较详细，在一定程度上可以反映临床症状及指导手术入路的选择，但吴震[15]的分型中没有提及位于鼻咽部的脊索瘤，而将位于斜坡的肿瘤分为了2型，更有助于对斜坡肿瘤的手术指导。目前国内学者大多支持周定标等[7]的分型。

对于颅底脊索瘤的分型，主要目的是解释临床症状和指导合适的手术入路方式，学者们还可以提出更详尽及准确的分型。

3.2.2 分期

国内外大部分学者将AL-Mefty等[5]的分型作为临床分期，但是国内学者在其基础上又提出了新的临床分期。

吴彦桥等[16]根据自己的分型(鞍区型、斜坡型及广泛型)，按照肿瘤进展程度，对每一分型进行了详细的分期，并认为广泛型的脊索瘤无法分辨肿瘤的起源，范围广泛，只有Ⅳ期。

Wu等[8]的分期为：Ⅰ期，肿瘤原发且生长限于某一部位，完全位于硬膜外，无颅内侵袭，仅有轻微的神经功能障碍；Ⅱ期，肿瘤原发且主要位于硬膜外，但部分突入硬膜下，对颅内结构产生压迫，有轻、中度的神经功能障碍；Ⅲ期，肿瘤原发、生长广泛，大部位于硬膜下，压迫脑干或与脑干粘连，有中、重度神经功能障碍；Ⅳ期，肿瘤为转移灶，位于硬膜外或硬膜下，有或无神经功能障碍。

4 影像学表现

头颅X线片一般仅能发现较大肿瘤的骨破坏情况。颅底脊索瘤一般表现为鞍背、后床突、斜坡等颅底骨溶骨性破坏，少数脊索瘤骨破坏区边缘可见骨硬化，破坏区内可见散在的斑片状钙化灶。

颅底脊索瘤的CT扫描可明确病灶中心部位和周边骨质的改变情况。CT平扫表现为颅底溶骨性或膨胀性骨质破坏，少数可见反应性骨硬化缘，骨破坏区被软组织肿块代替，肿块与正常骨分界不清，病灶内可见破坏残存的骨碎片及斑片状钙化灶，边缘多呈分叶状或模糊不清，多呈混杂密度。CT检查对显示小的骨质破坏及钙化较MRI敏感。

MRI在颅底脊索瘤的影像诊断中起着非常重要的作用。MRI软组织分辨率高，避免了CT上颅骨伪影的影响，能准确显示肿瘤的部位、范围及对周围结构的侵犯情况，同时可清晰显示肿瘤与脑干、垂体、视束、海绵窦及周围血管神经等颅底重要结构的关系，并能反映肿瘤的临床特点，分析临床症状和体征，而且对于确定手术方式及手术入路有重要意义。脊索瘤MRI上多表现为不均匀信号，由于瘤内可有出血、囊变、钙化及骨组织等多种成分。在T1WI上主要表现为等或低信号，尤其在斜坡黄骨髓的高信号衬托下易被发现；其内可见斑点状高信号，系瘤内的陈旧性出血或含高蛋白的黏液所致。脊索瘤在T2WI上多呈明显高信号，这与肿瘤组织特性有关，脊索瘤由富含空泡的液滴细胞和黏液细胞间质构成[17]，使得T2弛豫时间较长，因此在T2WI上呈显著高信号；肿瘤内部有时可见散在的低信号，提示为血液的降解产物(含铁血黄素和铁蛋白)、肿瘤血管流空、死骨、钙化或纤维间隔；脊索瘤呈分叶状生长，一般无瘤周水肿或仅有轻度水肿。增强扫描后，绝大数肿瘤常呈中等至明显不均质强化，多呈“蜂房样”、“颗粒样”；偶可表现为轻度强化或无强化，提示瘤内有坏死或大量黏液物质，陈绪珠[18]报道了1例完全囊性的斜坡脊索瘤，内含大量坏死物质，增强后无强化。

颅底脊索瘤的动态增强MRI表现具有特征性，文献报道呈持续缓慢强化。国内外学者对颅底脊索瘤详细的动态增强MRI信号变化及其机理尚不明确。1996年Ikushima等[19]认为在注射Gd-DTPA后，测量对比剂强化率(contrast material enhancement ratio，CER)，在240 s内呈持续上升，并且没有峰值，提示肿瘤强化信号持续升高。另有学者发现增强5 min后肿瘤仅有轻度强化，至30 min时呈显著均匀强化[20]。2000年江波等[21]进一步提出了颅底脊索瘤的动态时间-信号强度曲线，认为MRI信号曲线分为上升期、平台期和消退期，在前12～35 min (平均27 min)，信号逐渐上升至最大值，持续35～66 min (平均50 min)后信号逐渐下降。脊索瘤的强化特点直观地反映了肿瘤组织的生物学特性，缓慢强化说明其血供并不丰富；持续强化可能是肿瘤细胞或黏蛋白有吸附积聚Gd-DTPA的作用所致[19]。尽管其机理尚不明确，但直观反映了肿瘤的血管形成和瘤组织有关的生物学特性，具有鉴别诊断价值。

国内学者提出了MRI分型[22]，根据MRI显示的肿瘤的发生部位与侵犯范围，将颅底脊索瘤分为蝶坡型(包括鞍区型和斜坡型)、鼻咽型和颞枕型3型。既往分型缺乏肿瘤影像与肿瘤手术切除间的结合，此分型将原有蝶鞍型(或鞍区型、鞍旁型)和斜坡型合并为蝶坡型，基于蝶鞍、斜坡为颅底脊索瘤的好发部位，肿瘤以蝶枕联合为中心向周围浸润，在MRI上显示斜坡、蝶鞍骨质广泛破坏，很难判断肿瘤的起源。作者指出蝶坡型脊索瘤的理想手术入路为经口-鼻-蝶窦入路，鼻咽型宜用经腭入路，而颅侧入路适于颞枕型。此MRI分型的前2型综合了肿瘤的影像学信息，有助于最佳手术入路的选择，但是其枕颞型太过笼统，不能完全反映肿瘤发生部位的情况，对于非典型部位的脊索瘤(如颈静脉孔区、颅中窝、小脑桥脑角区等)，还可以根据其影像部位，与手术入路相结合，进行更详尽的MRI分型。

根据颅底脊索瘤特殊的解剖部位，加上上述典型表现，不难作出诊断。颅底脊索瘤如果发生在非典型的部位(如鞍区、蝶窦、鼻咽部、及颈静脉孔区)常易误诊，需与软骨肉瘤及巨大的侵袭性垂体瘤、转移瘤、鼻咽癌等相鉴别。

5 治疗原则

治疗原则方面，目前国际上存在3种不同观点，第一种认为应尽可能做到全切，对术后有明确残留者考虑放疗[6,23]；第二种则主张尽可能全切辅以术后常规放疗[5]；另外有学者认为可以在部分切除后施行放疗。由于无法进行分组对照研究，故无法评价孰优孰劣。但是大多数学者支持颅底脊索瘤的治疗首选手术切除。

目前有多种入路选择，如经蝶或经蝶筛入路、经额下或额底入路、经颞部入路、经枕髁入路、经口咽入路、经额颞眶颧入路、联合入路等等。由于肿瘤生长方向不一，很难通过一种入路方式解决全部问题，应根据肿瘤部位及在此基础上确定的肿瘤分型选择手术入路，尽可能达到全切除。

最近几年，神经内窥镜技术得到了广泛应用，正确选择手术适应证是内窥镜下经鼻蝶手术治疗脊索瘤的关键。此技术的应用范围包括：(1)经鼻蝶入口，适合于肿瘤在蝶筛窦，中上斜坡，并向前生长；(2)经口咽入路适应于肿瘤位于下斜坡，枕骨大孔、上位颈椎前方；(3)内窥镜与显微镜结合使用，则考虑到肿瘤生长范围广泛，单纯一种方法难以彻底切除肿瘤[24]。神经内窥镜可以减少手术创伤，在颅底自然腔隙存在的条件下，能大范围的暴露病灶，视野清楚。但是颅底广泛破坏，为防止脑脊液鼻漏及颅内感染等并发症，又面临着重建问题，目前的重建方法仍不完善，需要不断改进。

现如今，国内外学者对脊索瘤术后辅助放射治疗的疗效仍有很大的争议。常用的放疗方法有普通放疗、质子束放疗、立体定向放疗、三维适形放疗和体内放疗法等。颅底脊索瘤对放射线不敏感，普通放射治疗的常规剂量为40～60 Gy。随着立体定向技术的应用，使放射治疗的精度和放射剂量都得到了提高，最大限度地保护了瘤周正常组织的功能，大大降低了致残率。降低了病灶周围放疗反应，治疗方法简便，使患者术后并发症减少，生存质量获得改善。

6 生存及预后

近几年，国内外关于颅底脊索瘤随访研究结果的相关报道逐渐增多，术后生存率有明显提高，5年生存率多维持在60.0%～70.0%。目前尚缺乏针对颅底脊索瘤的专用评分，国内外报道多采用远期生活质量评估(KPS)评价患者病情变化。

2001年McMaster等[25]报道400例脊索瘤(包括骶尾部)的流行病学统计分析，显示颅底脊索瘤5年和10年相对生存率分别为67.6%和39.9%。2003年吴彦桥等[16]报道的61例颅底脊索瘤3、5、10、15年生存率分别为72.8%、60.2%、31.2%和13.7%。

影响颅底脊索瘤预后的因素有多种。对于性别来说，国内外学者一致认为脊索瘤好发于男性，但性别与预后无关。年龄方面，文献报道结果差异很大。Forsyth等[3]报道发病年龄小于40岁的患者预后差。Thieblemont等[26]认为年龄超过60岁的患者预后差。2001年Crockard等[6]报道则认为患者年龄超过50岁是影响患者生存的危险因素。然而Soo[27]认为发病年龄与脊索瘤的预后无关。国内吴彦桥等[16]发现患者的发病年龄与预后有关，但影响不显著。2010年吴震[15]也证明患者的术后生存状况与其发病年龄无关。2011年Jian等[28]对560例颅底脊索瘤术后的随访数据进行分析，得出年龄＞40岁的患者与＜40岁的患者生存率无明显差别；但是，年龄＜5岁的患者预后差，其原因尚不明确，可能因为儿童脊索瘤的侵袭性更强，其具有多样化的恶性病理表现[29]。年龄是否影响预后，还有待学者们进一步明确。

组织学类型，Al-Mefty等[5]在其文章中仅推测肿瘤病理类型可能是影响预后的相关因素。但Forsyth等[3]分析软骨型脊索瘤与经典型脊索瘤的总体生存率无差异，Jian等[28]更加证实了这一观点。然而Wu等[8]得出肿瘤的病理类型与预后明显相关，软骨型脊索瘤预后最好，其次为经典型，低分化型最差。

外科手术及辅助放疗方面，Jian等[28]研究表明单纯外科手术或者辅助放射治疗不能改善预后。他对数据分析得出另一个重要发现，即单纯外科手术患者的5年生存率为54.0%，与之前评估的生存率(范围为13.0%～51.0%)相比，生存率得到提高，这可能是因为现代显微手术技术的提高，能更大范围的切除肿瘤，预后得到改善。

目前，肿瘤的大小是将来研究的一个重要的临床变量。很多学者提出假说，外科手术对肿瘤切除的大小可能会影响患者的生存率。因影响颅底脊索瘤预后的因素多种多样，如肿瘤发生部位、质地、与周围粘连程度、供血情况及术后并发症等等，其均有可能成为影响患者生存率的因素。

由于颅底脊索瘤具有局部侵袭特性和高复发率，加上颅底解剖结构的复杂性，临床手术很难彻底切除。综合以往的研究显示，还有很多观点存在争议，如颅底脊索瘤的临床分型及分期、发病年龄、肿瘤本身的因素(大小和组织学类型)及治疗原则方面，还需要进一步研究。

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