吸入伊洛前列素在肺动脉高压急性肺血管反应试验中的应用

翟 莉，吕 豪，黄 洁，王晓瑾，熊长明

1武警北京总队第二医院 心内科，北京 100037；2中国医学科学院 阜外心血管病医院肺血管病诊治中心，北京 100037

我国先天性左向右分流性心脏病合并重度肺动脉高压患者临床上非常多见，如何判断这些患者的手术指征一直是困扰临床医生的一个难题。以往一般在进行右心导管检查时进行吸氧试验来判断肺血管的反应性，从而间接推断肺血管病理改变的可逆程度，为外科医生手术指征的把握提供决策依据。但近年来国外指南均推荐应用依前列醇、腺苷、一氧化氮和伊洛前列素来进行急性肺血管反应性试验。本研究旨在比较先心病合并肺动脉高压患者吸入氧气和吸入伊洛前列素血流动力学的变化，探讨吸入伊洛前列素在先心病合并肺动脉高压患者急性肺血管反应性试验中的价值。

对象和方法

1 研究对象 入选2010年3月-2011年3月收入武警北京总队第二医院并接受右心导管检查的先天性心脏病合并肺动脉高压患者，所有患者签署知情同意书。

2 吸入试验方法 患者于安静状态下，经右股静脉送入右心导管，分别于腔静脉、右心房、右心室及肺动脉取血做血气分析，并测定右心房、右心室和肺动脉压力及肺毛细血管楔压；患者稳定10min后给予面罩吸氧(5L/min)10min，测定肺动脉压，并取血测定混合静脉血氧饱和度及股动脉血氧饱和度。休息15min后将20μg伊洛前列素(万他维)溶于2ml 0.9%氯化钠注射液中，经雾化器雾化吸入15min。吸药完毕后测量肺动脉压、混合静脉血氧饱和度及股动脉血氧饱和度，并记录吸药过程中血压、心率以及不良反应。根据Fick法计算全肺阻力、心排血量及心脏指数。

3 阳性判断标准 根据欧洲心脏病学会(ESC)和美国胸科医师学会(ACCP)发表的《PH诊治指南》[1-2]，急性血管反应试验阳性标准为：平均肺动脉压(mPAP)下降值≥10mmHg(1mmHg=0.133kPa)且心输出量保持不变或增加。但有学者发现，在急性血管反应试验中，肺血管阻力和PAP的变化无法达到现行指南标准，特别是先天性心脏病患者；但较用药前下降20%且不伴有心排血量(CO)下降者为阳性[3]。

4 统计学方法 应用SAS 9.2统计分析软件进行分析。定量资料以-x±s表示，依据资料的设计类型分别采用配对设计定量资料的t检验和单因素重复测量设计定量资料的方差分析，配对设计的定性资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 临床资料 共入选34例，男性7例，女性27例。平均年龄(22.93±10.71)岁。其中房间隔缺损10例、室间隔缺损19例、动脉导管未闭2例、室间隔缺损合并动脉导管未闭2例、室间隔缺损合并房间隔缺损1例。超声心动图检查提示左向右分流18例、右向左分流7例、双向分流7例、无明显分流2例；接受手术26例，未手术8例。超声心动图估测肺动脉收缩压(SPAP)为(81.08±22.37)mmHg。

2 肺循环血流动力学指标 与基础值相比，吸氧和吸入伊洛前列素后混合静脉血氧饱和度(SvO2)、股动脉血氧饱和度(SaO2)、CO及心脏指数(CI)明显增加，而SPAP、肺动脉舒张压(DPAP)、mPAP及TPVR均明显下降，差异具有统计学意义(P<0.01)，表明吸氧及吸药均可增加患者的血氧饱和度、CO和CI，降低肺动脉压力和肺血管阻力。与吸氧相比，吸入伊洛前列素后血氧饱和度、CO和CI进一步升高，肺动脉压力和肺血管阻力进一步降低，且差异具有统计学意义(P<0.01)，表明吸入伊洛前列素扩张肺血管效果优于吸氧。见表1。

3 体循环血流动力学指标 与基础值相比，吸氧及吸药后心率、体动脉收缩压及舒张压均无变化，表明吸氧及吸入伊洛前列素对体动脉压力和心率无明显影响。

4 急性血管反应试验阳性率比较 根据肺血管阻力-全肺阻力和平均肺动脉压下降20%及以上且心排血量无下降为阳性的判断标准[3]，其中吸氧后阳性患者为22例，阳性率为64.71%；吸药后阳性患者为26例，阳性率为76.47%。采用χ2检验得：χ2=6，P=0.041，P<0.05，说明“吸氧”与“吸药”后阳性率的差异有统计学意义，可认为“吸药”的阳性率高于“吸氧”。

表1 先心病合并肺动脉高压患者不同情况血流动力学改变Tab 1 Hemodynamic changes in patients with congenital heart disease accompanying pulmonary hypertension(-x±s, n=34)

讨 论

继发于左向右分流型先天性心脏病(CHD)的肺动脉高压(PAH)主要表现为肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭甚至死亡[4]。先心病合并重度肺动脉高压往往肺血管病变不可逆，介入或外科手术矫正畸形效果较差或根本无法手术，即使实施手术，术后也会因肺血管阻力增加导致肺高压危象而死亡。为使肺血管病变已处于临界状态的先天性心脏病患者不失去最后的手术机会，又不增加手术死亡率，术前行急性肺血管反应性试验是判断肺血管病变程度的重要方法。

早在20世纪60年代，人们就开始应用吸入纯氧的办法进行肺血管扩张试验。吸入纯氧可显著扩张肺血管，而且由于氧气容易获得，操作简便，几乎无不良反应，直至今天，临床上仍把吸入纯氧作为CHD-PAH患者急性肺血管药物扩张试验的用药。但是由于肺血管阻力是利用Fick法计算得出，在计算中需要依靠氧消耗量，在实际临床应用中，氧耗量是依靠正常人群研究统计得出的公式，在进行吸氧试验时，物理溶解的氧气大大增加，而通常在Fick法计算中，物理溶解的氧气未被计算在内，导致肺血流量被高估，肺小动脉阻力被低估。部分患者出现假阴性，不能真正反映患者肺血管阻力下降的程度，从而使很多患者失去了手术机会。

以往尝试使用过多种药物进行急性肺血管反应性试验，如静脉给予异丙嗪肾上腺素及肼屈嗪，或口服CCBs等，但因上述药物缺乏明确的肺血管选择性，试验的敏感性和安全性都较差，甚至会使病情突然恶化，故逐渐被安全性和特异性更好的短效血管扩张剂所取代。目前指南推荐应用于急性肺血管反应性试验的药物有腺苷、一氧化氮(NO)和伊洛前列素。目前国内可应用的试验药物只有腺苷和伊洛前列素。研究表明吸入伊洛前列素是一种短效血管扩张剂，吸入后选择性扩张肺血管，而对体动脉压影响小。国外已有学者[5]应用吸入伊洛前列素进行急性肺血管反应性试验，结果显示较以往的吸氧试验，吸药试验能更敏感的反应肺血管痉挛的因素，试验阳性率更高，能识别出更多的急性血管反应阳性的患者。最近有学者研究也证实，雾化吸入伊洛前列素在急性肺血管试验中不良反应更少[6-7]。

本研究结果显示，所有患者吸氧及吸药试验后全肺阻力及平均肺动脉压均明显下降，心排血量及心脏指数明显增加，且吸药组与吸氧组比较变化更明显，并有显著性差异，同时患者的血压和心率均无明显改变。因此对于先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，吸入伊洛前列素能显著降低肺动脉平均压、肺血管阻力，增加心脏指数。同时对吸氧及吸药后急性血管反应试验阳性率比较，根据欧洲心脏病学会(ESC)和美国胸科医师学会(ACCP)发表的《PH诊治指南》[1-2]，急性血管反应试验阳性标准为：肺动脉平均压(mPAP)下降值≥10mmHg，mPAP绝对值下降至40mmHg且心输出量保持不变或增加。但有学者发现，在急性血管反应试验中，肺血管阻力和PAP的变化无法达到现行指南标准，特别是先天性心脏病患者，但均可达到较用药前下降20%且不伴有心排血量(CO)下降者为阳性[3]。我们的结果显示，吸氧及吸药后阳性率分别为64.71%和76.47%两者相比差异具有统计学意义，说明“吸药试验”的阳性率高于“吸氧试验”。吸药试验可发现更多的阳性患者。根据我们的随访所有应用伊洛前列素进行急性肺血管试验阳性的患者26例均进行了外科手术治疗，且术后患者病情平稳，无一例发生肺高压危象死亡。国内也有学者提出了相同的建议[8]。

总之，对先天性心脏病伴有肺动脉高压的患者，我们推荐应用吸入伊洛前列素进行急性肺血管反应性试验，可以便捷、安全及有效地在短时间内选择性扩张肺血管、降低肺动脉压及全肺阻力，提高心排血量。且较吸氧试验更为敏感，能更好地反映出肺血管痉挛的可逆性。由于本试验的样本量较小，此次药物试验结果尚需进一步更大样本量试验予以证实。

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4 Ivy DD，Doran AK，Smith KJ，et al. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension［J］. J Am Coll Cardiol，2008，51（2）：161-169.

5 Opitz CF，Wensel R，Bettmann M，et al. Assessment of the vasodilator response in primary pulmonary hypertension. Comparing prostacyclin and iloprost administered by either infusion or inhalation［J］. Eur Heart J，2003，24（4）：356-365.

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7 Olschewski H，Hoeper MM，Behr J，et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension［J］. Respir Med，2010，104（5）：731-740.

8 杨林，梁秋香，张兆琪，等. 吸入伊洛前列素在先天性心脏病伴发肺动脉高压患者中的急性血管反应试验［J］. 心肺血管病杂志，2009，28（2）：85-88.