肺癌脑膜转移10例临床分析

王 娜，薛新颖，薛庆亮，张丽娜，于海容，杨 冰，汪建新

解放军总医院 呼吸科，北京 100853

脑膜转移(meningeal carcinomatosis)是支气管肺癌的一个严重且少见并发症。近年来，由于肺癌治疗水平的提高及患者生存期的延长，其发病率呈上升趋势。由于其临床表现不典型、脑脊液(CSF)细胞学阳性率低及血-脑屏障、血-脑脊液屏障的作用导致此症诊断困难，临床疗效及预后较差。我们收集本院近5年肺癌伴脑膜转移的确诊病例10例，对其临床特点、诊断、治疗及预后进行分析，报告如下。

资料和方法

1 一般资料 2006-2011年本院住院肺癌脑膜转移患者10例，其中男性1例，女性9例，年龄44-68岁，平均56岁。所有肺原发病变均经病理学诊断，其中腺癌7例，细支气管肺泡癌3例。确诊肺癌至发生脑膜转移时间<6个月7例，>24个月3例，中位时间3个月。

2 临床表现 10例均有头痛、恶心呕吐等高颅压表现。5例脑膜刺激征阳性，伴脑实质转移者还出现肢体感觉障碍、偏瘫或性格改变等。10例中同时伴有脑实质转移7例，其中与脑膜转移同时发现4例，发生于脑膜转以后3例。伴多发骨转移5例，以腰椎为主。

3 影像学检查 本组均有明确影像学诊断，MRI增强扫描表现为脑膜多发线状强化、局限性增厚强化或弥漫点片状、环形强化。偶见脑室系统及脑沟、裂、池轻度扩大，闭塞少见。

4 脑脊液检查 本组7例行脑脊液检查，其中2例(28.57%)查有肿瘤细胞，6例肿瘤标记物NSE，CYFRA21-1，CEA中 至少1项阳性，2例NSE阳性，5例CYFR21-1与CEA均阳性。4例(57.14%)脑脊液压力>300mmH2O(1mmH2O=9.807Pa)，余均在正常范围。脑脊液可有不同程度蛋白升高与糖降低。

5 治疗 10例在维持对症处理同时均接受抗肿瘤治疗，治疗方案见表1。

6 疗效观察 通过临床症状及复查头颅MRI，观察病灶大小、范围，评价治疗效果。随访患者总生存期和稳定期。

结 果

本组病例随访1-24个月，确诊脑膜转移后中位生存期为8个月，最长生存期24个月。本组2例行全脑放疗+易瑞沙治疗，1月后复查MRI，1例病灶无明显变化，1例病灶明显缩小。2例鞘内化疗+易瑞沙治疗，1例病灶明显缩小，1例病灶无明显改变。单独应用靶向药物治疗者，2例进展，3例病情得到控制。其中特罗凯治疗的1例患者，经复查头颅MRI发现脑膜强化范围缩小甚至消失，临床症状得到明显缓解。

讨 论

肿瘤细胞脑膜转移又称脑膜癌病(meningeal carcinomatosis)是恶性肿瘤的一种晚期严重并发症。肺癌中约5%以脑膜癌为首发表现，尤以腺癌及小细胞肺癌常见[1]。早期病变表现为非特异性，以头痛最为常见，当病变恶化出现脑脊液循环障碍时才会出现剧烈头痛、恶心、呕吐、视力模糊等高颅压症状。如病变侵犯颅神经，临床还可以表现出不同程度的脑神经受损症状，部分病人亦可有意识状态改变。脑膜刺激征阳性为最主要体征，有辅助诊断价值。

MRI增强扫描对本病诊断有重要作用，影像表现包括：颅神经增粗、强化；脑沟、脑池表面强化及脑室闭塞、积水或扩张；软脑膜、蛛网膜或室管膜不规则强化等[2-3]。本组病例强化征象有：1)线状，6例表现为沿脑膜延伸可覆至脑沟脑池表面的线样强化影，有时亦可表现为由粗及细的鼠尾样强化即“尾征”；2)斑点状或小片状，4例表现为硬脑膜下或软脑膜多发斑点状、小片状强化；3)环形或窄带状，3例表现为软脑膜或小脑半球表面不规则带状或环形强化影；4)结节样或脑瘤样，3例表现为软脑膜或脑沟脑池表面散在分布的小丘样强化。

脑脊液中检测到与原发肿瘤病理类型一致的恶性细胞为诊断脑膜癌病的金标准，但其阳性率低。对怀疑脑膜癌病患者应反复检查脑脊液，3次腰穿后其恶性细胞检出率可提高至50%-90%[4]。但我国腰穿阳性率偏低，可能与检测技术水平及标本留取量有关，应辅以其他检查以便及早发现脑膜转移病变。本组病例脑脊液指标阳性率与文献报道基本相符[5]。由于脑脊液循环障碍，50%左右的患者脑脊液压力通常会有不同程度升高，80%有蛋白升高，25%-40%出现糖降低。本组4例脑脊液压力>300mmH2O，5例有蛋白或糖异常，1例表现为蛋白升高和糖降低。值得注意的是少数病人早期只出现脑脊液蛋白与糖异常，故在排除感染的情况下，出现糖降低时应高度怀疑脑膜癌病[6]。

目前，对于肺癌脑膜转移患者的治疗均属姑息性治疗，包括对症治疗和肿瘤的特效治疗。1)放射治疗：局部放疗主要作为鞘内化疗和全身化疗的辅助治疗手段，有助于缓解脑膜癌病患者疼痛症状及稳定神经系统征候，并且可以减轻脑脊液循环堵塞，使鞘内化疗药物充分进入脑脊液循环中发挥作用，减少堵塞导致化疗药物堆积产生的毒副作用[7]。本组2例行全脑放疗+易瑞沙治疗，一月后复查MRI，1例病灶无明显变化，1例病灶明显缩小。2)鞘内化疗：由于血-脑屏障与血-脑脊液屏障的存在，全身用药后脑脊液中化疗药物浓度往往<10%，鞘内给药可以绕过血-脑脊液屏障，使药物最大程度进入脑脊液，降低全身用药的不良反应。可供选择化疗药物主要包括甲氨蝶呤，阿糖胞苷，塞替哌，目前也有不少新药如尼莫司汀，吉西他滨，尼妥珠单抗，替莫唑胺等的应用报道但其疗效还有待进一步证实[8]。本组鞘内化疗+易瑞沙治疗2例，1例病灶明显缩小，1例病灶无明显改变。3)靶向治疗：国内李相勇等[9]报道，吉非替尼(易瑞沙)作为一线药物治疗肺癌脑膜转移患者，其临床症状迅速得到缓解，疾病控制率达75%，国外亦有厄洛替尼(特罗凯)应用于易瑞沙治疗无效的肺癌脑膜转移患者，亦取得良好效果[10]。本组5例经靶向治疗后病情亦得到不同程度缓解，由此可见易瑞沙与特罗凯在肺癌脑膜转移病例治疗方面有一定优势，但目前文献研究病例数量有限，确切疗效与机制值得进一步探讨。

表1 本组病例的治疗及疗效情况Tab 1 Treatment protocols and therapeutic effect of patients included in this study

综上所述，肺癌脑膜转移是肺癌严重的晚期并发症，诊断困难、进展快，如不予治疗患者生存期一般为8周左右，但如能早期诊断并给予鞘内化疗，全脑放疗及靶向药物治疗等综合治疗，能明显延缓患者生存期，提高患者生存质量。

1 Takahashi M，Soejima Y，Yamamoto J，et al. Focal leptomeningeal metastasis following curative surgery for lung cancer：case report［J］.Neurol Med Chir（Tokyo），2011，51（3）：247-250.

2 Chamberlain MC. Neoplastic meningitis：a guide to diagnosis and treatment［J］. Curr Opin Neurol，2000，13（6）：641-648.

3 Lanotte M，Benech F，Panciani PP，et al. Systemic cancer metastasis in a meningioma：report of two cases and review of the literature［J］. Clin Neurol Neurosurg，2009，111（1）：87-93.

4 Taillibert S，Laigle-Donadey F，Chodkiewicz C，e al.Leptomeningeal metastases from solid malignancy：a review［J］. J Neurooncol，2005，75（1）：85-99.

5 王鹏，余春华，李鹏，等. 肿瘤标志物在肺癌脑膜转移辅助诊断中的应用［J］. 中国肿瘤临床，2008，35（2）：61-64.

6 Posner JB. Neurologic Complications of Cancer［M］. Philadelphia：FA Davis，1995：143-171.

7 Chamberlain MC，Corey-Bloom J. Leptomeningeal metastases：111indium-DTPA CSF flow studies［J］. Neurology，1991，41（11）：1765-1769.

8 Chen YM，Chen MC，Tsai CM，et al. Intrathecal gemcitabine chemotherapy for non-small cell lung cancer patients with meningeal carcinomatosis--a case report［J］. Lung Cancer，2003，40（1）：99-101.

9 李相勇，范晓强，周仁贵，等. 吉非替尼一线治疗非小细胞肺癌脑膜转移12例分析［J］. 临床肿瘤学杂志，2010，15（10）：922-924.

10 Masuda T，Hattori N，Hamada A，et al. Erlotinib efficacy and cerebrospinal fluid concentration in patients with lung adenocarcinoma developing leptomeningeal metastases during gefitinib therapy［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（6）：1465-1469.