贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的有效性评价

复旦大学流行病与卫生统计教研室公共安全教育部重点实验室(200032) 朱 敏 赵耐青

国际和国内的肿瘤流行病学研究均表明，肺癌是恶性肿瘤患者死亡的首要原因〔1，2〕。2008年第三次全国死因调查显示，肺癌死亡已经占到了全部恶性肿瘤死亡的22.7%〔1〕。国外的相关调查也表明，肺癌患者的5年生存率很低，只有5% ～15%左右〔2〕。在这些肺癌患者中，有超过85%的病人属于非小细胞肺癌〔3〕。根据大小、形状、位置的不同，非小细胞肺癌又可以分为腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌3个大类，其中，腺癌最为常见，大约占到所有肺癌病例的50%，而鳞状细胞癌占到30%。

目前，对肺癌治疗方法的研究聚焦在靶向治疗上。贝伐单抗，商品名阿瓦斯丁，是目前研究最为广泛的靶向治疗药物之一。目前已经进行了一些临床试验，用于评价贝伐单抗和化疗药物联合使用治疗晚期非小细胞肺癌时，是否会提高患者的疾病无进展生存期，总生存期等问题〔4－7〕。本篇文章收集了从1999年1月至2009年7月的所有相关的临床试验论文，希望通过本次研究，评价贝伐单抗(15mg/kg)联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的有效性，并且分析得出该药的有效性相关指标的精确区间估计，为今后贝伐单抗用于非小细胞肺癌的相关临床试验起到指导和参考作用。

资料与方法

1.检索方法

在Pubmed和Cochrane Library电子数据库，使用关键字(bevacizumab or avastin)and(lung cancer or NSCLC)进行检索，文献发表年限设定为1999年1月至2009年7月。同时对American Society of Clinical Oncology(ASCO)2000年到2008年的年会上发表的摘要进行手动检索。阅读此类课题的综述，以及临床试验论文的参考文献，以补充计算机检索可能遗漏的文章。

2.纳入标准

纳入标准有:(1)随机对照试验;(2)治疗对象为晚期非小细胞肺癌患者(IIIB期，IV期或是复发类型的患者);(3)实验组治疗方法为贝伐单抗+化疗，对照组治疗方法为单纯化疗。

当摘要与论文涉及同一临床试验的结果时，纳入该临床试验的论文;当几篇文献涉及同一临床试验时，以最近发表的文献为准。

3.评价指标

疾病无进展生存时间(PFS)，指的是患者从随机分组到第一次被观察到肿瘤进展或发生死亡所经历的时间，对于未发生肿瘤进展的患者，将最后一次随访时间作为其最后失访时间。总生存时间(OS)，指的是患者由随机分组到任意原因引起的死亡所经历的时间，对于随访期间一直存活的患者，将最后一次随访时间作为其最后失访时间。

4.数据提取

文献的数据提取由2名评价员独立进行，意见不一致处经讨论解决。提取数据包括:第一作者、文章发表时间、治疗方法、病人数、平均年龄、性别构成、非小细胞肺癌分级、ECOG评分、中位生存时间、中位疾病无进展生存时间、有效率、不良事件等。其中，Johnson DH的临床试验由试验者和一个独立调查机构分别记录了试验结果，两者仅有细微差别，在这里，我们采用了试验者记录的试验数据。对于论文中没有给出HR及可信区间而只有K－M曲线的情况，采用估计方法〔8〕计算对应指标的估计值。

5.统计分析方法

在meta分析中，我们采用固定效应模型〔9〕计算总的疾病进展风险(HR for disease progression)、死亡风险(HR for death)以及相应的95%可信区间。当异质性检验显示各试验的结果间可能存在异质性(I2＞50%)时，改用随机效应模型〔9〕计算相应的指标，同时，进行敏感性分析〔9〕，即依次排除某个试验来重新计算相应结果，判断哪一个试验的结果对总的分析结果影响最大。以上所有计算过程都利用统计软件Stata 10.0实现。

结 果

1.纳入文献

本次研究共纳入了论文4篇〔4－7〕，涉及4个临床试验。这里，所有临床试验都采用了随机对照的设计，同时Reck M的临床试验也采用了双盲的实验设计。在Sandler A的试验中，设置了贝伐单抗15mg/kg组(BV组)和单纯化疗组(对照组)。而在Johnson DH和Reck M的试验中，包括了贝伐单抗15mg/kg组，贝伐单抗7.5mg/kg组和对照组，其中贝伐单抗7.5mg/kg组由于和本次研究的目的无关，被排除出了本次meta分析。另外，Herbst RS的试验中，包括了贝伐单抗15mg/kg组，对照组以及另一种与本次研究目的无关的研究组，该研究组同样被排除出了本次meta分析。

各试验中患者的基线状况基本达到平衡。存在不平衡情况的基线特征有，Johnson DH的试验中，基线时，BV组与对照组相比，女性比例偏高，同时ECOG评分2分的患者比例略高，而1分的患者比例略低。另外，Sandler A的试验在基线时BV组的女性比例偏高。各个临床试验的基本情况和患者的基线特征见表1。

表1 基线资料的收集及其特征

在4个临床试验的PFS的meta分析中，BV组共有842人，对照组共有853人，各个研究之间的HR异质性检验 Q=4.41，P=0.221，I2=31.97% ＜50%，因此可以认为没有明显的异质性问题，这4个研究的Pooled HR为 0.709(P＜0.001)，其 95%CI为(0.634，0.792)，其森林图见图1，可以认为接受贝伐单抗联合化疗治疗的NSCLC患者出现肿瘤进展的风险显著低于接受单纯化疗的NSCLC患者。

图1 森林图HR for PFS

在OS的meta分析中，BV组共有842人，对照组共有853人，两组间的HR异质性检验Q=5.80，P=0.122，I2=48.3% ＜50%，表明各个研究之间的异质性无统计学意义，HR for OS为 0.884，95%CI为(0.789，0.991)，其森林图见图2，可以认为 BV组的NSCLC患者的死亡的风险显著低于对照组的NSCLC患者。此外，Johnson DH的试验还提供了排除鳞状细胞癌患者之后的亚组的生存信息，由于其他各临床试验在筛选患者时也排除了鳞状细胞癌患者，因而，我们又用Johnson DH试验的亚组信息和其他3个临床试验进行meta分析，BV组共有840人，对照组共有846人，4个临床试验的HR的异质性检验为Q=4.94，P=0.176，I2=39.3%，该结果表明3个研究之间的异质性无统计学意义。BV组与对照组比较的死亡风险比为 0.873，95%CI为(0.779，0.979)，森林图见图 3，其结论与未排鳞状细胞癌患者情况的结论相同。

图2 森林图HR for OS

图3 森林图HR for OS(排除鳞状细胞癌)

讨 论

本文共纳入了4个临床试验，其中BV组有患者842例，对照组有患者853例。4个临床试验对于受试对象的纳入和排除标准基本相同，最大差别即是Johnson DH的临床试验纳入了10名鳞状非小细胞肺癌的患者，其中3例在BV组，有1例发生严重的咯血甚至是危及生命的咯血事件，另外7例鳞状非小细胞肺癌患者在对照组没有接到发生严重咯血的报告，因此其他3个研究出于安全性考虑，把鳞状非小细胞肺癌的患者列为排除标准。

一般而言，许多治疗癌症的新药会明显延长患者的 PFS，比较困难的是提高患者的 OS〔10－12〕。从本次meta分析的结果也可以看出，贝伐单抗联合化疗在OS方面的优势不如PFS方面明显。原因可能在于，出于伦理学考虑，在Johnson DH，Herbst RS的临床试验中，都允许对照组的患者在发生疾病进展后，改变治疗方法。目前临床实践成功案例也表明，在非小细胞肺癌患者病情进展的情况下，再次重新应用贝伐单抗化疗治疗往往还是有效的，当然还需要通过临床试验给予证实。在比较BV组与对照组的HR for OS的森林图上，虽然meta分析的结果是HR的95%可信区间上限小于1，但注意到，Reck M的临床试验的HR=1.02，并且该研究的95%可信区间包含1。该研究的肿瘤分级与其他研究差异不大，复发比例和大于65岁患者的比例均低于样本量相当的Sandler A的研究，该研究的其他基线指标也与其他3个研究的差异不明显，因此Reck M研究的HR＞1的具体原因并不确定，可能是患者发生疾病进展后的治疗方案管理混乱或是抽样误差所致，还需进一步的调查研究。

我们在本次研究中，也进行了一个排除鳞状细胞癌患者的亚组分析。在这个亚组人群中，与对照组的患者相比，死亡风险为 0.873，95%CI为(0.779，0.979)。这些结果与未排除鳞状细胞癌患者时的相应指标非常接近，因而也说明了这批鳞状细胞癌患者对分析结果的影响并不大。

综上，对于晚期非小细胞肺癌的患者，采用贝伐单抗(15 mg/kg)联合化疗的疗法，在PFS、OS方面的提升都是显著的。与单纯化疗的方法相比，有充足证据认为，贝伐单抗联合化疗会给患者带来更多疗效和预后方面的收益。晚期非小细胞肺癌的治疗已经出现了新的契机。

1.中华人民共和国卫生部.第三次全国死因调查主要情况.北京:卫生部新闻发布会，2008.

2.Boyle P，Levin B.World cancer report 2008.Lyon:IARC，2008.

3.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non－Small Cell Lung Cancer v.2.2009.2009.available from:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

4.Johnson DH，Fehrenbacher L，Novotny WF，et al.Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or Metastatic non－small－cell lung cancer.J Clin Oncol，2004，22(11):2184－2191.

5.Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel－carboplatin alone or with bevacizumab for non－small－cell lung cancer.N Engl J Med，2006，355(24):2542－2550.

6.Herbst RS，O'Neill VJ，Fehrenbacher L，et al.Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory nonsmall－cell lung cancer.J Clin Oncol，2007，25(30):4743－4750.

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8.Parmar MKB，Torri V，Stewart L.Extracting summary statistics to perform Meta－analyses of the published literature for survival endpoints.Stat Med，1998，17:2815－2834.

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