脑梗死后出血转化危险因素分析

李东瑞 杨伟民 苏 楠 滕军放

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052

Fisher和Adam［1］在1951年提出“出血性脑梗死（Hemorrhagic Infarction）”这一概念，以后又提出“出血性转化（Hemorrhagic Transformation，HT）”。然而现在 HT 是指急性脑梗死后在梗死区域内或梗死血管分布区内的出血。在美国国立神经病学与卒中研究所的研究中显示［2］，症状性出血率为0.6%～11%，而致死性出血率为0.3%～2.9%。目前出血性转化的机制被认为主要是血脑屏障通透性异常或完整性破坏、缺血／再灌注损伤以及侧支循环的开放等引起的［3］。目前由于脑梗死后出血转化的发病机制不明，因此研究其可干预因素，预防其发生非常重要。基于此，我们对HT可能的危险因素进行了综述。

1 年龄因素

在Sylaja等的研究中［4］对≥80岁的患者（270例）和＜80岁的患者（865例）进行对比，其结果显示两组间的症状性颅内出血风险相近，但在低龄组的功能转归良好率明显高于高龄组。在ECASS－Ⅱ期试验［5］中，年龄也是PH及症状性颅内出血的独立危险因素。

2 血脂因素

在Paciaroni等的试验结果［6］显示低水平的低密度脂蛋白胆固醇可增加出血性梗死却不增加梗死后脑实质出血。目前考虑其机制可能与下列因素有关：由于胆固醇是维持细胞膜完整性、流动性及决定性的关键因素之一，其与细胞膜受体、离子转运及免疫功能密切相关，低密度脂蛋白胆固醇水平降低可能影响细胞膜功能，从而可能使细胞膜通透性改变，导致出血。但Ebrahim等［7］认为，低胆固醇血症与出血性卒中的关系仅仅存在于大量饮酒人群及高血压人群中。

3 血糖因素

在Demchuk AM［8］试验的结果中，高血糖是梗塞后出血的危险因素，可能引起颅内血脑屏障的异常，引起通透性增加，从而增加出血风险。目前考虑的机制是在急性缺血期，较高的血糖会增加无氧酵解，逐渐出现酸中毒，当酸中毒达到一定程度，引起酶的失活、自由基增加、线粒体功能受到抑制等［9］。

4 血压因素

在欧洲－澳大利亚急性卒中研究小组研究显示［5］，收缩压＞190mmHg或舒张压＞100mmHg是溶栓引起继发出血的危险因素。但在临床试验中，结果却不尽相同。在一项系统评价［10］中得出结论，却认为大面积脑梗死、颅内占位、早期CT显示低密度影、年龄是脑梗死后出血转化发生的危险因素，但高血压并不是其发生的危险因素；目前仍需大样本研究进一步证实。

5 溶栓因素

Larrue等［5］研究表明，r－t PA溶栓组脑实质出血、症状性颅内出血的发生率比安慰剂组更高，r－t PA与脑实质出血间、r－t PA与症状性颅内出血间显著相关且延迟溶栓更易诱发HT的发生。而溶栓药物的药量也会影响到HT的发生率。此外，动脉溶栓能够使溶栓药物直接到达血栓局部，理论上血管再通率应高于静脉溶栓，且出血风险降低。然而其益处可能被溶栓启动时间的延迟所抵消，需进一步的大样本研究。

6 抗凝药物与抗血小板药物治疗因素

根据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010指出［11］，抗凝药治疗不能降低随访期末病死率，随访期末的残疾率亦无明显下降，抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消，目前需要大样本随访。

7 房颤因素

早期通过实验证实的脑梗死出血转化病例的研究者认为，心源性脑梗死病人与出血相关［12］。近些年又有多个试验表明房颤与梗死后出血转化有相关性关系［13－14］。其机制可能是由于房颤形成的栓子稳定性较差，当栓塞后溶栓或其他原因，引起栓子脱落或溶解，使梗死的血管再通，血液缺血再灌注而引起继发渗血或出血。

8 梗死面积

大面积脑梗死的定义目前尚不统一，在国内大多采用的标准是：梗死直径＞5cm或累计两个及两个以上脑叶［15］。Terruso等［16］研究显示，梗死面积与HT的发生有相关性。大面积脑梗死后出现脑水肿，边缘毛细血管受压，发生缺血坏死和内皮损害。脑梗死后脑细胞出现缺血缺氧，毛细血管通透性增加，血液易渗出而出现脑梗后出血。

9 基质金属酶MMPs因素

近年来，血脑屏障的破坏在HT发生机制引起关注，Tang J［17］等研究发现（MMP－9）参与了血脑屏障的失调再出血性转化，并加重脑缺血后脑损伤。然而，长期抑制MMP－9的活性或不足的后果（这可能会影响正常的胶原和基质平衡）仍有待确定。同时Montaner［18］等发现MMP－9的产生与梗死后出血的量呈正相关，因此考虑其与梗死后出血有相关性。

10 血清铁超载因素

Millan等［19］研究表明，脑梗死患者接受重组组织型纤溶酶原激活剂（r－t PA）静脉溶栓，在溶栓前机体储存铁增多与后期不良有相关性，溶栓前血清铁蛋白＞79Lg／L，是预测后期不良预后的独立敏感相关指标，铁超载可能会抵消溶栓治疗的益处，从而引起出血性转化。其可能的机制是游离铁具有细胞毒性作用，并可产生代表活性氧的羟基和烷氧基，引起或加重机体氧化应激反应。

11 低血小板因素

在Christoforidis［20］的试验中，将不同的血小板数量分级，从而显示低血小板使出血风险增高，因此提示对低血小板的急性脑梗死病人引起重视，及时定期复查头颅CT，而当血小板低于100×109／L时，更需注意出血风险将大大增加。

通过对HT危险因素的分析，可能致脑梗死出血转化，及时控制上述危险因素，更有利于患者的预后，进而减少致残率及病死率。

12 参考文献

［1］Fisher M，Adams RD.Observations on brain embolism with special reference to the mechanism of hemorrhagic infarction［J］.J Neuropathol Exp Neurol，1951，10：92－94.

［2］SilvaY，LeiraR，Tejada J，et al.Molecular signatures of vascular injury are associated with early growth of intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2005，36（1）：86－91.

［3］杨皴，张样建，尹静，等 .实验性脑梗死后出血性转化大鼠脑损伤机制的研究［J］.中国全科医学，2008，11（6A）：954.

［4］SylajaPN，CoteR，Buehan AM，et al.Thrombolysis in patients older than 80years with acute ischaemic stroke：Canadian Alte－plaseforStrokeEffectivenessStudy［J］.NeurolNeurosurgPsychia－try，2006，77（7）：826－829.

［5］Larrue V，von Kummer RR，Muller A，et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：A secondary analysis of the european－australasian acute stroke study（ecass ii）［J］.Stroke，2001，32：438－441.

［6］PaciaroniM，AgnelliG，CoreaF，et al.Early hemorrhagic transformation of brain infarction：rate，predictive factors，and influence on clinical outcome：results of a prospective multicenter study［J］.Stroke，2008，39（8）：2 249－2 256.

［7］EbrahimS，Sung J，SongYM，et al.Serumcholestero，l hemorrhagic stroke，ischemic stroke，and myocardial infarction：Korean national health system prospective cohort study［J］.BMJ，2006，333（7 557）：22.

［8］Demchuk AM，Morgenstern LB，Krieger DW，et al.Serum glucose level and diabetes predict tissue plasminogen activator－related intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke［J］.Stroke，1999，30：34－39.

［9］Dietrich WD，Alonso O，Busto R.Moderate hyperglycemia worsens acute blood－brain barrier injury after forebrain ischemia in rats［J］.Stroke，1993，24：111－116.

［10］Lindley RI，Wardlaw JM，Sandercock PA，et al.Frequency and risk factors for spontaneous hemorrhagic transformation of cerebral infarction［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2004，13：235－246.

［11］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组 .中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010［J］.中华神经科杂志，2010，43（2）：146－153.

［12］Lodder J，Krijne－Kubat B，van der Lugt PJ.Timing of autopsy－confirmed hemorrhagic infarction with reference to cardioembolic stroke［J］.Stroke，1988，19：1 482－1 484.

［13］Butcher K，Christensen S，Parsons M，et al.Postthrombolysis blood pressure elevation is associated with hemorrhagic transformation［J］.Stroke，2010，41：72－77.

［14］Lee JH，Park KY，Shin JH，et al.Symptomatic hemorrhagic transformation and its predictors in acute ischemic stroke with atrial fibrillation［J］.Eur Neurol，2010，64：193－200.

［15］杨永利 .大面积脑梗死46例临床分析［J］.第四军医大学学报，2005，26：57.

［16］TerrusoV，DcAmelioM，DiBenedettoN，et al.Frequency and determinants for hemorrhagic transformation of cerebral infarction［J］.Neuroepidemiology，2009，33（3）：261－265.

［17］Tang J，Liu J，Zhou C，et al.Mmp－9deficiency enhances collagenase－induced intracerebral hemorrhage and brain injury in mutant mice［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2004，24：1 133－1 145.

［18］Montaner J，Molina CA，Monasterio J，et al.Matrix metalloproteinase－9pretreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke［J］.Circulation，2003，107：598－603.

［19］MillanM，Sobrino T，CastellanosM，et al.Increased body iron stores are associated with poor outcome after thrombolytic treatment in acute stroke［J］.Stroke，2007，38（1）：90－95.

［20］Christoforidis GA，Karakasis C，Mohammad Y，et al.Predictors of hemorrhage following intra－arterial thrombolysis for acute ischemic stroke：The role of pial collateral formation［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2009，30：165－170.