药品生产过程偏差处理程序

陈妍纯

随着2010版GMP的颁布实施，国家对药品GMP的要求不断提高，规范第二百四十八条规定企业均应建立偏差处理的操作规程［1］。对药品生产过程的偏差处理进行管理，已成为加强药品生产过程质量控制的重量手段，也是风险管理的重要组成之一［2］。建立生产过程偏差处理程序，为生产过程偏差的处理提供规范的流程，才能使发生的偏差得到有效的处理，以保证药品生产过程GMP的符合性，保证药品质量的安全、有效、均一、稳定。

1 定义

偏差:指偏离已批准的程序(指导文件)或标准的任何情况［3］。生产过程的偏差:产品生产过程的一切偏差，包括凡是与现行生产参数、质量参数、物料、文件的执行等发生偏离的情况及生产过程中不可预计的突发异常情况。

2 偏差的处理原则

2.1 出现了偏差必须立即报告并按相应的偏差处理的程序进行处理。

2.2 严禁隐瞒不报偏差及产生的原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。

2.3 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。

2.4 在偏差处理的相关流程未完毕前，相关产品不得放行。

2.5 偏差的处理必须确认不能影响最终产品质量，符合质量标准，安全、有效。

3 生产过程偏差的分级

根据偏差的性质、范围大小、对产品质量潜在影响的程度，对偏差进行分级，例如可分为轻微偏差、较大偏差及严重偏差［4］。

3.1 轻微偏差 该偏差属细小的对文件或程序的偏离，不会影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须采取措施进行处理。

3.2 较大偏差 该偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，或连续发生类似偏差情况，造成返工、回制等后果必须启动纠正与预防措施程序进行根本原因调查，制定纠正措施进行整改，以防止类似偏差的再次发生。

3.3 严重偏差 违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，该偏差对产品的质量、安全性或有效性，产生严重后果的，或可能导致产品的报废。必须启动纠正与预防措施程序进行根本原因调查，除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。在制定纠正预防措施过程中，还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及严重偏差的产品进行稳定性考察［1］。

4 生产过程偏差类型

例如生产条件、物料、质量、设备设施、环境、文件记录、制药用水、标识、客户投诉，以上未列出的可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。

5 职责

5.1 偏差发现人 负责及时、如实报告偏差事件。

5.2 偏差所在部门 负责初步原因分析，采取应急处理措施，确认偏差涉及的相关部门，并召集相关部门负责人对偏差事件进行评估，跟进偏差处理的整个流程，并按批准的结果实施处理。

5.3 偏差涉及的相关部门 对偏差事件进行评估，配合偏差原因的调查，提出相关处理意见及纠正预防措施。

5.4 质量管理部 根据偏差情况及初步原因分析，确定偏差等级，参与调查偏差的原因，提出相关处理意见及纠正预防措施。

5.5 偏差调查小组 负责主要及严重偏差的根本原因调查，根据调查结果，制定相应的纠正、预防措施。

5.6 质量受权人 根据相关部门意见和处理建议作最后批准［4］。

6 生产过程偏差的处理流程

6.1 偏差事件的报告

6.1.1 凡发生偏差时，要由发现人及时报告偏差所在部门负责人，并填写“生产过程偏差处理单”，详细记录偏差基本情况及相关信息，如产品名称、批号、涉及偏差的设备、物料、文件名称等［5］。

6.1.2 偏差所在部门应确保偏差基本情况描述详尽属实，并会同有关人员进行初步调查。

6.1.3 如需采取紧急处理措施的，偏差所在部门应采取急处理措施，如对偏差涉及到的物料、在线产品，中间产品、成品或设备等进行隔离，避免有问题的物料混淆误用，以减少对生产物料、设备等的影响。

6.1.4 初步调查发现有可能与本批次的前后批次产品有关联时，则要立即通知质量管理部负责人［5］，采取措施停止相关批次的放行，直到调查确认与之无关方可放行。

6.2 偏差的处理

6.2.1 偏差所在部门负责人确认偏差涉及的相关部门，并召集相关部门负责人评估偏差事件对产品或过程的潜在影响，得到一致意见并形成初步处理建议。

6.2.2 相关部门负责人根据偏差情况，对产品或过程的潜在影响及风险进行初步的评估，各部门负责人必须就涉及到本部门部分的内容提出相关处理意见和相应的措施，并签名确认。

6.3 生产过程偏差等级的确定

6.3.1 确定偏差等级:质量管理部负责人根据偏差情况、初步原因分析及相关部门评估意见确定偏差等级，如为轻微偏差则无需进行根本原因调查。

6.4 较大偏差及严重偏差的调查

6.4.1 成立调查小组开展根本原因调查，调查小组成员由涉及偏差的相关部门人员组成。

6.4.2 调查主要包括以下内容:调查偏差事件相关的操作，相关的文件、记录、设备等一切与偏差事件相关的因素。包括涉及的所有生产物料、设备、区域、工艺等，以及评价对前后批号的影响、对一些类似发生情况的分析等。

6.4.3 调查小组详细记录调查情况，包括根本原因分析、调查结果，对所涉及的产品、物料、设备等的处理提出一致意见。

6.5 纠正与预防措施的制定:根据调查结果，调查小组制定相应的纠正、预防措施及实施计划，需明确实施CAPA的负责部门，负责人及实施验收人，预计完成时间，交由各实施部门确认会签。

6.6 偏差处理的最终批准:质量受权人根据相关部门意见和处理建议，及制定的纠正与预防措施计划作最后批准，并决定有问题的物料、批次、设备、区域或方法等的最终处理［4］。

6.7 偏差处理的实施:偏差所在部门按批准的意见组织实施，并记录实施情况。

6.8 偏差处理实施情况的确认:完成纠正、预防措施后，实施部门及时通知指定验收人，进行实施效果验证，对符合性、有效性、充分性进行确认，以防止类似偏差的再次发生。

6.9 偏差处理的时限 任何偏差发生后均应及时进行处理，并制定一个具体的处理时限［3］，例如较大及严重的偏差处理可要求在发生之日起25个工作日内完成。如不能按时完成，应填写延期申请，书面说明原因并重新制定完成时间。

7 偏差的记录

任何偏差均应当有记录，记录应及时、准确、完整。偏差的报告、调查、处理及采取的纠正、预防措施，均应有相应的记录。记录均应整理归档，并长期保存［3］。

8 偏差的回顾与趋势分析

至少每年对偏差进行一次回顾汇总分析，以推动公司产品质量和质量管理体系的持续改进。

［1］药品生产质量管理规范(2010年修订).中华人民共和国卫生部第79号令，2011.

［2］黎阳.药品生产中偏差的制定与管理.中国药事，2009，23(2):198.

［3］张爱萍，孙咸泽.药品GMP指南(质量控制体系).第1版.北京:中国医药科技出版社，2011:146-163.

［4］丁德海，江德元.药品质量受权人培训教材(第一册).第1版.北京:国家食品药品监督管理局培训中心，2009:254-265.

［5］石秀兰，熊军姣.浅谈药品生产企业在药品生产过程中的偏差管理.中国药事，2009，23(2):196-197.