纳米技术在化妆品中的应用现状及监管建议

北京市保健品化妆品技术审评中心（100053）吴佩慧 李佳兴 于春媛 刘东红

（接4月下）

5 纳米材料的安全性问题

作为一门前沿的材料，主要的发达国家/地区都投入了相当的力量进行研发，走在前沿的是美国、欧盟、日本和韩国。但由于各种原因，即使是在纳米技术最为先进的国家，对纳米材料的脊椎动物毒性测试及生态毒性测试的研究少之又少。目前，导致其风险未知且不可控的主要原因包括：缺乏纳米材料的毒性、生态毒性和暴露风险的数据；越来越多的含有纳米材料的产品面世，导致纳米材料对人体和环境的暴露风险上升；缺乏有效的纳米材料安全和使用的监管法规，商家也不愿意将其风险告知消费者。刘颖[4]等人的研究显示，纳米材料对测试动物及细胞存在不利影响。动物吸入试验表明，纳米材料可以到达肺泡末端，诱发氧化应激、炎症反应和肺纤维化；有一部分纳米材料甚至可以避开巨噬细胞吞噬，进入血液循环系统。研究人员给大鼠滴注超细和细颗粒的炭黑和TiO2，引起中性粒细胞募集反应、上皮的损伤以及细胞毒性。细颗粒和超细颗粒都会显著降低肺泡巨噬细胞的吞噬能力，但只有超细颗粒才能明显地增强肺泡巨噬细胞向趋化因子C5a趋向性运动的敏感性。还有研究提示，纳米TiO2暴露后可以进入大脑，产生活性氧导致脑的氧化损伤，引起嗅球和海马神经元超微结构改变并通过对神经组织特异性损伤，使兴奋性神经递质代谢异常，最终影响大脑的正常生理功能。

6 主要发达国家（地区）对纳米材料应用于化妆品的监管情况

6.1 欧盟 欧盟自2004年起就有意在纳米材料及技术方面制定相关的监管法律法规。目前，虽然尚未有专门的法律法规来管控纳米材料，但是有些领域已经涉及了纳米材料，如化学品、化妆品和食品的监管法规。

REACH法规[5]：由于欧盟REACH法规（关于化学品注册、评估、许可和限制的法规）将所有化学品都涵盖在内，而不管其形态和尺寸。因此，纳米材料也应符合REACH法规的相关要求。此外，考虑到纳米材料具有的特殊性能、危害及风险，欧洲化学品管理局（ECHA）可能还会要求进行额外测试和提供额外信息。虽然在2008年欧盟委员会认为REACH法规已足够用于监管纳米材料，但是随着时间的推移，欧盟开始逐步认识到事实并非如此。因此，欧盟将开始着手对REACH法规进行修订以使其更好地对纳米材料进行监管。

欧盟新的化妆品条例（EC）No 1223/2009于2010年1月1日起生效，并将逐步取代之前的化妆品指令76/768/EEC。新条例不但加强了对化妆品中含有致癌、致突变和生殖毒性的物质（CMR）的控制，而且还针对其中含有的纳米材料，引入界定、评估和标识的规定。新条例要求化妆品中包含的所有纳米材料都应在成分表中注明，且名称后应标注“（纳米）”字样。对含有纳米材料的化妆品的责任人应在化妆品投放欧盟市场前六个月通知委员会，除非同一责任人在2013年1月11日前已将该产品投放市场。值得注意的是，新条例中首次对纳米材料进行了法律定义，即纳米材料是“不溶的或具生物持续性的人为制造的材料，该材料有一个或多个尺度，或一个内部结构，处于1～100nm范围”。

6.2 美国 2012年4月，美国卫生与人类服务部食品药品管理局食品安全与应用营养学中心（U.S.Department of Health and Human Services - Food and Drug Administration - Center for Food Safety and Applied Nutrition）发布了《化妆品中纳米材料行业安全指南》（Guidance for Industry Safety of Nanomaterials in Cosmetic Products）。这是迄今为止，国际上第一个由政府发布的，针对化妆品中纳米材料的安全评价指南。需要注意的是这只是一个征求意见稿，其提出的指导意见仅供参考。下面着重介绍这部美国FDA指南的主要内容。

6.2.1 化妆品中纳米材料安全性评价的基本原则 FDA认为，尽管纳米材料不同于常规物质，但一般而言，安全性评价的基本框架，即危害识别、剂量-反应评价、暴露评价和风险特征仍然足以适用于纳米材料。也许标准的安全性试验方法需要修改，或需要建立新的方法，用以说明影响纳米毒性特征的理化性质；理化性质对化妆品配方功效的影响。

6.2.2 所应考虑的纳米材料的基本理化性质 由于每一种纳米材料的用途、使用和暴露的可能性不同，对其理化性质的评价应包括以下各项。

6.2.2.1 基本信息 作为任何化妆品原料，都应有全面描述的内容；名称；（CAS）号；结构式；元素组成（包括纯度、已知杂质和添加剂）。

6.2.2.2 适宜的其他信息 为了确定用纳米技术生产的物质是安全的，应该对其广泛的理化性质进行评价，应该包括下述适宜的特征资料：粒子大小和分布的检测；其聚集和团聚的特性；表面化学信息：包括Zeta电位/表面电荷，表面的镀膜情况；被修饰的情况（ functionalization）和催化活性（catalytic activity）；形态学方面的信息应该包括：外形、比表面积、表面拓扑结构（surface topology）、晶体结构、溶解性、密度、稳定性、孔隙率、多孔性。

6.2.2.3 杂质 企业应该对杂质进行定性和定量评价，并且应该评价杂质对终产品安全性的全面影响。

6.2.3 毒理学方面的考虑 原则上说，毒理试验的设计必须基于产品的使用目的、使用方法、暴露水平以及配方中该成份的毒理性质。对于纳米材料来说，企业在上述基础上，应针对纳米材料的团聚问题、纯度以及稳定性的问题，调整传统毒理试验的试剂、方法。

如果传统方法不能满足需要，企业应该开发新的方法，新方法必须考虑纳米材料的理化性质、团聚现象、粒径分布、稳定性、吸收和摄取途径、生物可利用度、毒性以及可能影响安全的各种问题，能够揭示纳米材料的急性毒性和长期毒性，并对可能存在的成份和成份之间的相互作用，以及成份和包装材料之间的相互作用提供帮助。毒理学方面的考虑应包括下列各项。

6.2.3.1 暴露途径 化妆品中某个原料的安全性，很大程度上决定于产品的暴露量和暴露途径，而暴露量和暴露途径决定于该产品的用途和用法。尽管绝大部分化妆品都是直接涂覆在皮肤上，但是对于气雾剂来说，有吸入的可能。此外，有的产品有经口摄入的可能。有证据表明，纳米材料除了可以经皮肤吸入、口腔的局部组织吸收，还可能被系统吸收，从而影响其他的组织和器官。因此，在考虑纳米材料的评价方法时，应该同时考虑其作用的主要器官，以及通过及次级途径作用的其他器官。

6.2.3.2 摄取和吸收 由于粒子小的原因，纳米材料的吸收可能变得容易，因此，在安全评估时，应该考虑摄取、吸收、穿透细胞的能力，以及穿透生物屏障（如血脑屏障）的能力是不是增强，从而带来的生物有效利用率，以及生物半衰期方面的变化。企业在评价纳米材料的安全性时，必须要考虑这些特殊性，如由于通过血脑屏障的能力增加，其到达相关敏感组织的剂量会有所提高。纳米材料可以被分为以下2类：①能够溶解的或可以生物降解的，涂到皮肤上以后，可以最终离解到分子水平，例如脂质囊和纳米乳液；②不可溶的以及具有生物持久性的纳米材料，如二氧化钛、富勒烯、量子点（Quantum Dots，是准零维度的纳米材料，由少量的原子所构成）。对于可溶的纳米材料来说，安全性评价基于质量百分数是可行的，但是，对于不可溶的纳米材料来说，可能需要采用其他指标，比如粒子数量、比表面积或其粒径的分布。

对经皮吸收来说，不仅应该研究健康完整的皮肤，也需要研究已经损伤的皮肤，如晒伤的皮肤、有遗传性过敏症的皮肤、有湿疹的皮肤、有银屑病的皮肤，以揭示其穿透以后被系统吸收的能力。绝大部分纳米材料都无法穿透健康完整的皮肤，但是其穿透弱化皮肤屏蔽层的可能性会显著增加。目前，有很多文献在探讨使用经典化学物质皮肤穿透能力的方法，来研究纳米材料的穿透能力。

气雾剂中的纳米材料也可能经呼吸道摄入，其在呼吸系统里的沉积决定于该气溶胶的性质，以及它和呼吸道上皮之间的相互作用。可以溶解的纳米材料会被分解代谢，转移到血液和其他的器官中，而不可溶的可能会滞留在呼吸系统中或随着咳嗽，随着痰液被吞咽至消化系统。

纳米材料的比表面积是纳米材料的重要性质之一，是安全评价必须考虑的重要问题，尤其对于吸入的纳米材料来说，随着粒子的减小，面积的增大，可能引起不良反应，不仅是对呼吸系统，而且可能还会涉及心血管系统、中枢神经系统以及免疫系统。

经口的暴露途径一般限于用于口腔、嘴唇的产品，如漱口水和口红，目前有很有限的证据表明其有摄取和迁移的问题，并决定于其粒子的大小、表面电荷以及纳米材料的表面配位体的改性情况 。研究已经表明，胃肠道对纳米材料的吸收是非常有限的，但不论是可以生物降解的或是不可生物降解的纳米材料，相对于普通材料，其通过肠屏障的迁移能力都会有所增加。因此，美国FDA建议，对于纳米材料的安全性评价，应该根据不同的暴露途径，考虑毒物动力学以及毒效动力学的问题。

6.2.3.3 毒理学试验 毒理学试验是化妆品成品安全性评价的第一步，应该是根据其暴露途径、成份的毒理学特性，对成份进行毒理学试验。目前，有数个关于化学品的毒理学试验指南，给出了分层的试验策略，可以用于纳米成份的毒理学研究。美国FDA的想法和美国化妆品协会（Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association，CTFA）、国际经合组织（Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）一致，认为应该至少进行下述的试验：急性毒性、皮肤的刺激性、光致敏性、皮肤的变态反应、 致突变/基因毒性、重复毒性（21～28天）以及亚慢性毒性（90天）。FDA还建议对作为化妆品成份以及药物成份使用的纳米材料进行光毒性试验，所取得的基本数据，可以作为确定其他试验的依据。

如上所述，在试验设计时，必须针对纳米材料的特点，调整传统的毒理学试验方法、溶剂等，比如要考虑防止团聚、保证纯度的问题以及稳定性的问题，有时可能需要开发新的方法，比如AMES试验，它是评估基因毒性的基础试验，但它可能不适合化妆品中难溶的纳米材料，因为有很多纳米材料无法穿透细菌的细胞壁。

（未完待续）