维持性血液透析患者并发肺动脉高压的相关因素分析

白成丽，孙蔚明，郭一丹

心血管疾病是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最常见的并发症，肺动脉高压(pulmonary hypertension，PHT)作为心血管疾病表现之一，是患者死亡的独立危险因素[1-2]。目前，MHD并发PHT的机制仍不清楚，本研究旨在观察长期MHD人群中PHT的发生率及PHT发病影响因素，以期对MHD患者进行早期干预，提高其生存率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008—2012年在我科透析中心行MHD的终末期肾脏疾病(ESRD)患者84例，且诊断明确、资料完整；所有患者以动静脉内瘘作为血管通路，血液透析时间在1年以上；均接受过相关实验室检查和超声心动图检查，并测定肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)。排除其他引起PHT的基础疾病，包括各种先天性心脏病、心脏瓣膜病、慢性阻塞性肺病、肺间质病及系统性红斑狼疮、硬皮病、小血管炎等自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 详细记录患者的一般资料，包括性别、年龄、原发病、透析龄、每周平均透析间期体质量增加的相对值(体质量增加的绝对值/干体质量×100%)、透析前收缩压和舒张压、血红蛋白(Hb)、血浆清蛋白(ALB)、甲状旁腺激素(iPTH)。所有资料为心脏彩超检查同期数据，其中透析间期体质量增加的相对值、透析前血压为近1个月的平均值。

1.2.2 超声心动图检查和PHT的评估 超声心动图检查使用Philips iE 33彩色多普勒超声诊断仪，测量左心室收缩末期容积和舒张末期容积，得出左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、(于心尖四腔位测量)舒张早期和舒张晚期最大血流速度之比(E/A)，并测量PASP、心瓣膜钙化等情况。PASP参照美国心脏超声协会右心检测指南(简称指南)[3]，使用连续多普勒超声心动图，经Bernoulli公式计算：PASP=4×右房室瓣反流峰值速度2+右房压(根据下腔静脉和吸气变化率估计)。根据指南，将PASP>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)定义为PHT。PHT可分为轻、中、重度：PASP 35～45 mm Hg为轻度；PASP 46～60 mm Hg为中度；PASP>60 mm Hg为重度。

1.2.3 方法 根据患者是否合并PHT，分为MHD合并PHT组(PHT组)和MHD不合并PHT组(非PHT组)，比较两组患者的临床资料、实验室检查指标及心脏超声检查指标；然后比较不同透析龄、原发病、临床表现(按照欧洲心脏病协会2004年PHT诊断和治疗指南中NYHA/WHO分级Ⅰ级：日常活动不受限制，日常体力活动不引起呼吸困难加重、疲乏、胸痛或者晕厥，定义为无症状；Ⅱ级及以上定义为呼吸困难)的患者PHT发生率及PASP；并分析MHD患者发生PHT的相关因素。

2 结果

2.1 临床资料及实验室检查 84例MHD患者中，男41例，女43例；平均(67.4±13.4)岁；并发PHT者36例(42.9%)。PHT组患者透析龄、Hb水平与非PHT组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组性别构成、年龄、透析间期体质量增加的相对值、透析前收缩压及舒张压、血ALB及iPTH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 不同透析龄、原发病、临床表现的患者PHT发生率及PASP比较 不同透析龄组MHD患者PHT发生率及PASP比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中透析龄>5年组PHT发生率及PASP与透析龄<2年组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而透析龄>5年组与2～5年组比较，透析龄2～5年组与<2年组比较，PHT发生率及PASP间差异均无统计学意义(P>0.05)。原发病为糖尿病的MHD患者PHT发生率及PASP与非糖尿病患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。有呼吸困难的MHD患者PHT发生率及PASP与无症状者比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 心脏超声检查指标 PHT组患者PASP、左房内径、左室舒张末内径、主肺动脉内径、右房内径、LVEF及LVEF<50%、E/A>1、瓣膜钙化比例与非PHT组比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 PHT组与非PHT组患者临床资料及实验室检查指标比较

注：Hb=血红蛋白，ALB=清蛋白，iPTH=甲状旁腺激素，PHT=肺动脉高压；*为χ2值

表3 PHT组与非PHT组心脏超声检查指标比较

注：LVEF=左室射血分数，E/A=舒张早期和舒张晚期最大血流速度之比；*为χ2值

2.4 MHD并发PHT的相关因素分析 将单因素统计分析得到的对PHT发生、发展可能有影响的因素，即透析龄、Hb、瓣膜钙化、LVEF、E/A作为自变量，PASP为因变量(见表4)，进行Logistic回归分析。结果显示，Hb、瓣膜钙化、E/A与MHD并发PHT有回归关系(P<0.05，见表5)。

表2 不同透析龄、原发病、临床表现的患者PHT发生率及PASP比较

Table2 Comparison of the frequency of PHT and PASP in patients with different duration of dialysis，with and without diabetes mellitus，with and without dyspnea

例数PHT〔n(%)〕PASP(mmHg)透析龄(年) <235 9(25.7) 32.8±10.2 2～52411(45.8) 39.6±17.5 >52516(64.0)*43.0±18.1* 检验统计量值8.853.55△ P值0.010.03 原发病 糖尿病3115(48.4)38.2±14.8 非糖尿病5321(39.6)37.5±16.1 检验统计量值0.610.20▲ P值0.430.84 临床表现 有呼吸困难5027(54.0)41.0±17.0 无症状34 9(26.5) 33.0±11.9 检验统计量值6.26-2.55▲ P值0.01 0.01

注：PASP=肺动脉收缩压；与<2年组比较，*P<0.05；△为F值，▲为t值，余检验统计量值为χ2值

表4 MHD并发PHT相关因素Logistic回归分析赋值

表5 MHD并发PHT相关因素的Logistic回归分析

3 讨论

PHT在MHD人群中有很高的发生率，以心脏超声作为PHT检测手段，其发生率国外文献报道为18.8%～68.8%[4-5]，国内文献报道为25.2%～35.3%[6-7]，以右心导管测压作为检测手段，其发生率可高达77.0%[8]。本研究以心脏超声作为PHT诊断方法，发现MHD患者中PHT发生率为42.9%，与国外文献报道相似。考虑本研究为回顾性分析，临床上有呼吸困难表现的患者往往进行了心脏超声检测而更多地被纳入研究——本研究84例MHD患者中有呼吸困难表现者50例，占59.5%，而有呼吸困难者PHT发生率显著高于无症状者(54.0%与26.5%)，故使研究对象整体PHT发生率较高。

MHD患者PHT发生的病因仍不清楚，推测多种因素参与PHT的发生和发展。PHT作为一种严重的、进展性的肺血管疾病，通常伴发贫血、容量负荷过多、左室舒张功能障碍、激素和代谢异常[9]，而上述情况在MHD中普遍存在。因此不难理解随着透析病程的逐渐延长，各种因素持续作用，PHT发生率逐渐升高。尽管国内相关报道多显示PHT发生与透析龄无关[6-7]，但本研究发现透析龄>5年者PHT发生率(64.0%)较透析<2年者(25.7%)显著升高，与Oygar等[10]报道一致。目前国内尚无透析龄相关PHT发生率的报道，尚需大样本前瞻性研究进一步证实。

MHD患者因贫血、透析间期容量负荷增加导致心脏高动力血液循环，同时动静脉内瘘的使用造成明显左向右分流，并且随着时间的推移分流量增加，心输出量升高最终超过肺循环的调节能力，使肺血管解剖及功能发生改变，导致PHT的发生。Havlucu等[11]对透析前期和透析后PHT患者随访7.5个月，发现透析前期患者肺动脉压有升高趋势，而短期规律血液透析后肺动脉压明显下降，认为与透析后贫血改善、容量负荷下降等因素有关。本研究入选的患者均使用动静脉内瘘作为血管通路，透析时间均在1年以上，未发现透析间期体质量增加、透析前血压与PHT发生相关，而PHT组Hb水平显著低于非PHT组，回归分析也显示Hb降低与PHT的发生有关，考虑贫血使心输出量代偿性增加，从而促进了PHT的发生。

MHD患者并发甲状旁腺功能亢进会导致肺血管钙化、肺毛细血管僵硬度增加，可能是MHD并发PHT的原因之一。Floege等[12]研究过量的iPTH在慢性肾衰竭实验狗肺血管钙化发生中的作用，提出右心室功能异常由PHT所致，而PHT继发于肺血管钙化。本研究比较了PHT组和非PHT组患者血iPTH水平以及心瓣膜钙化发生率，发现两组血iPTH水平无显著差异，但PHT组心瓣膜钙化发生率较非PHT组显著升高，回归分析显示瓣膜钙化是MHD患者并发PHT的相关因素。两项统计指标产生了不一致的结果，考虑同目前活性维生素D3在临床广泛使用、血iPTH水平呈现较大波动有关。我们认为心脏超声提示心瓣膜钙化情况较血iPTH水平能更好地反映继发性甲状旁腺功能亢进、转移性钙化的发生，但尚需进一步相关研究证实。

目前认为血管内皮结构损伤在PHT发生过程中起着重要作用。炎症、缺氧、血流剪切力、遗传易患者接触某些药物或病毒、内皮细胞基因突变等因素可使肺血管内皮组织受损，引起血管扩张剂和血管收缩剂比例失衡[10]，如一氧化氮(NO)/内皮素1(ET-1)比例失衡[13]，从而导致PHT发生。国外有研究发现MHD中糖尿病患者较非糖尿病患者PHT发生率高，因内皮功能失调广泛存在于糖尿病患者中[14-15]。本研究发现原发病为糖尿病的MHD患者PHT发生率与非糖尿病组比较无显著差异(48.4%与39.6%)，考虑PHT发生为多因素共同作用的结果，内皮功能失调仅为其中之一。

此外，本研究发现PHT组与非PHT组在左心室收缩功能(LVEF)和舒张功能(E/A)方面具有显著差异，与国内外研究结果一致[6,16]；同时回归分析显示，左室舒张功能减退(E/A>1)可能与MHD发生PHT相关，推测可能因左室舒张功能减退使左心房压力升高，进而促进PHT的进展。

MHD患者并发PHT起病较隐匿，而且其临床表现常被基础疾病所掩盖，易被忽视。据统计，21%的ESRD患者在无明显心肺疾病表现时就存在PHT[17-18]。本研究中无症状的MHD患者PHT发生率高达26.5%。因此对MHD人群定期进行多普勒超声心动图评估PHT的发生，并尽早干预贫血、转移性钙化等可能的影响因素，对改善透析患者生存预后有着重要意义。

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