缺血性卒中抗血小板治疗的药学监护

田 星，杜 岚，李 楠，赵庆春*

急性缺血性脑卒中(脑梗死)是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60% ～80%。阿司匹林作为环氧酶抑制剂，可阻止血小板合成的PGI及TXA2的释放，具有强烈的抗血小板聚集作用［1］。以阿司匹林为代表的抗血小板药物广泛应用于缺血性脑卒中的长期治疗［2］，然而并不是所有的患者都能获益。阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)是一个普遍的现象，发生率为8% ～45%及5% ～60%［3］，给临床抗血小板治疗带来了一定困难。本文通过分析1例缺血性脑卒中病例，探讨对因阿司匹林抵抗而采用双联抗血小板治疗的患者进行药学监护的方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者，男，65岁，身高172 cm，体重66 kg。因“左侧肢体活动不灵”为主诉入我院急诊科，给予长春西汀、疏血通、依达拉奉、奥拉西坦静脉输液治疗1 d后，为求进一步治疗收入我院神经内科。初步诊断:①左侧大灶脑梗死，②多发性脑梗死，③陈旧性脑梗死，④高血压病3期。患者既往高血压三级10余年，平时药物治疗(具体不详)，血压控制欠佳。

患者1997年曾患“脑梗死”，遗留“双侧听力下降”后遗症;2008年患脑梗死，未遗留后遗症;否认糖尿病、冠心病病史;否认药物及食物过敏史。

1.2 治疗方法

1.2.1 初始治疗方案 患者为老年男性，多次脑梗，合并高血压，肝肾功正常。入院后主要给予抗血小板聚集、降血压、降血脂和活血化瘀等治疗，详细方案见表1。

1.2.2 患者病情变化 患者入院第5天，左侧肢体活动不灵加重，头CT检查结果提示卒中复发。花生四烯酸诱导血小板聚集率3%，低于正常值。服用阿司匹林期间出现的卒中复发，考虑存在阿司匹林抵抗现象。

1.2.3 患者卒中复发的处理措施 针对此患者，处理措施如下:重新对患者进行评估，控制卒中其他相关危险因素，如戒烟、降脂、降压等;确保患者依从性;加用抗血小板药物氯吡格雷75 mg/d，减少阿司匹林剂量至100 mg。患者在院期间未再发生卒中事件。出院时左侧面瘫、左侧肢体活动较前改善，给予阿司匹林100 mg/d长期口服［4］。

表1 住院期间患者用药方案

2 阿司匹林抵抗现象分析

2.1 阿司匹林抵抗的原因 患者服用阿司匹林期间出现抵抗现象，可能的原因包括药代动力学机制、药效学和遗传因素等［5］。

2.1.1 药代动力学机制 阿司匹林的生物利用度在个体间存在显著差异，因此，生物利用度低的患者可能因为阿司匹林的相对剂量不足而出现AR。引起生物利用度减低的原因包括患者依从性差、阿司匹林剂量不足、吸收率降低等。对于这种类型的患者，应该增加阿司匹林的剂量。

2.1.2 其他血小板激活途径 与COX-1相比，存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2对阿司匹林不敏感，导致血小板对阿司匹林敏感性降低;其次，巨噬细胞等有核细胞可再生COX-2，故影响阿司匹林的抗血小板聚集作用。

2.1.3 遗传因素 遗传因素主要指COX-1及ADP受体P2Y1基因的单核苷酸多态性。COX-1的基因多态性改变了与阿司匹林作用的COX-1活化点结构，阿司匹林不能使COX-1乙酰化从而失活，由此降低了阿司匹林的效应。

2.1.4 其他因素 非类固醇类抗炎药物，如布洛芬等，可与阿司匹林竞争结合位点或影响其生物利用度，从而影响其抗血小板效应。此外，吸烟、糖尿病以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板更新加快和聚集力增加，使得阿司匹林效应欠佳。

2.2 阿司匹林抵抗的处理措施 目前对于阿司匹林抵抗的定义和诊断方法尚有争议。排除此患者可能存在的药物相互作用和糖尿病影响，此患者产生AR的原因有很多，理论上应该根据产生AR的原因而采取不同的措施。但目前由于AR仍缺乏确切而统一的定义和公认有效的实验室检测方法，尚无任何一种检测方法可以预测临床抵抗事件［6］，因此AR的处理尚无统一方案。

研究表明，抗血小板药物抵抗广泛存在，包括氯吡格雷。各种药物抵抗的发生率可能是相近的，不应仅以可能的药物抵抗为理由放弃血小板药物治疗。目前可采用的其他阿司匹林抵抗处理策略包括避免同时服用其他NSAIDs类药物、增加阿司匹林的剂量等。

给予此患者阿司匹林与氯吡格雷进行双联抗血小板治疗，一定程度上可以降低由于血小板其他途径激活和遗传因素引起的阿司匹林抵抗。

3 药学监护重点

3.1 监测消化道不良反应 阿司匹林可抑制环氧酶，抑制内源PGI合成，使PGI失去对胃肠粘膜的保护作用;氯吡格雷为ADP受体拮抗剂，可同时使促血管生成因子减少，使胃黏膜损伤修复过程受阻，加剧消化道溃疡而导致出血［7］。二者合用的消化道出血发生率明显高于单药治疗。为减少消化道粘膜损伤的发生，首先，应注意识别高危人群(高龄，有溃疡、出血病史、HP感染者，联合应用抗凝药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者);其次，监测有无消化道损伤的发生，每1～3个月定期检查便潜血，注意有无黑便;对有溃疡病史者，适当服用粘膜保护剂(如硫糖铝)或PPI，以防止上消化道出血的发生。

3.2 监测出血 定期监测血象，最初3个月内每2周1次，一旦出现白细胞或血小板计数下降应立即停药，继续监测至恢复正常。服药期间若患者受伤且有致继发性出血的危险时，应暂停服药。对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能，监测有无异常出血情况。

3.3 调整阿司匹林的最佳剂量 阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血的危险与剂量密切相关。《中国国家处方集》［8］规定，阿司匹林对ACS，如心肌梗死、不稳定性心绞痛、缺血性卒中等，若无禁忌证，应尽快给予150～300 mg/d，1～7 d后改为75～150 mg/d。长期应用阿司匹林、氯吡格雷时，应将剂量调至最低:阿司匹林75～100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d［9］。

3.4 调整阿司匹林的服用时间 肠溶阿司匹林需服用3～4 h达到血药高峰。如每天上午服药不能对心脑血管事件高发时段(6∶00～12∶00)提供最有力保护，并且夜间人体血液粘稠，血小板更易聚集，因此阿司匹林晚间服用更有效。此外，同上午服药相比，晚间服用阿司匹林具有轻度降压作用。对于有高血压的患者，晚间服用更有利于控制病情。

餐前或餐后服用阿司匹林也会对药物的疗效产生影响。肠溶剂型因具有抗酸包衣，降低了对胃黏膜的直接刺激作用，空腹服用有利于药物吸收，提高生物利用度。而非肠溶剂型则需饭后服用，以降低不良反应，提高耐受性。此患者使用的是阿司匹林肠溶片，空腹服用效果更佳。

3.5 警惕可能的药物相互作用 与下列药物合用时，会影响抗血小板疗效，注意避免。①非甾体抗炎药:布洛芬会干扰阿司匹林对血小板的不可逆抑制作用，使用布洛芬可降低阿司匹林的心血管保护作用。②糖皮质激素:糖皮质激素可减少血液中水杨酸的浓度，且由于糖皮质激素增加水杨酸消除，停用糖皮质激素后，会增加水杨酸过量的风险。③氯吡格雷和PPI:两药均经CYP2C19代谢，奥美拉唑既是 CYP2C19的底物，又是CYP2C1P强抑制剂，可抑制氯吡格雷转化为活性产物［10］，并减弱氯吡格雷的心血管保护作用，增加心血管不良事件［11］。应用氯吡格雷时，可改用对其影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑等。

3.6 择期手术者谨慎应用抗血小板药物 抗血小板药的药效与血药浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期(7 d)有关，因此，对择期手术者，应于术前1周停用抗血小板药［12］，否则易致术中出血或术后血栓形成。

4 小结

阿司匹林抵抗是临床常见的现象。本例患者卒中复发，因阿司匹林抵抗而接受双联抗血小板治疗。结果双联抗血小板治疗效果优于单药，但由于联合用药带来的不良反应值得关注。本文就阿司匹林抵抗现象和双联抗血小板治疗的药学监护重点(如消化道不良反应、药物相互作用等)进行了探讨。结果表明，双联抗血小板治疗较单药治疗不良反应较多，应通过科学的药学监护，尽可能地减少双联抗血小板治疗的不良反应，提高用药安全性。

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