血管紧张素转换酶2在肠道中作用的研究进展*

陈姗姗 综述 张 烁 孟立娜 审校

浙江中医药大学第一临床医学院(310006)

血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是从人类的一个特发性扩张型心肌病的心力衰竭cDNA库和一个淋巴瘤cDNA库，通过应用标准定向克隆技术克隆得到的锌金属蛋白酶，属于人类 ACE同源物［1，2］。ACE2作为肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)中的关键酶，近年来得到广泛的研究和关注。诸多研究［3～5］表明ACE2在糖尿病肾病、高血压、心力衰竭等疾病的病理生理过程中发挥重要作用，但其在肠道中的作用尚未完全明确。本文就ACE2在肠道中作用的研究进展作一综述。

一、ACE2分布情况

ACE2在许多组织器官中均有表达，如人类心脏、肾脏、睾丸、胎盘、结肠、小肠，大鼠脑、肺、脂肪、肝脏、胰腺、视网膜等［6］。Harmer等［7］对大鼠的研究发现胃肠道中有 ACE2 表达，以回肠中表达最高，显著高于心脏和肾脏。

二、ACE2的结构和功能

ACE2基因定位于 X染色体 p22，包含18个外显子。ACE2蛋白由805个氨基酸残基组成，其中包括一个由17个氨基酸残基组成的氨基端信号肽区。ACE2是ACE第一个同源基因，且与collectrin(一种调节肾脏氨基酸转运和维持集合管细胞形态的糖蛋白)有48%的同源性，因此ACE2被认为是同时具有类似于ACE氨基端和collectrin羧基端结构的糖蛋白。ACE2仅存在一个酶活性位点，作用于底物脯氨酸和疏水氨基酸之间，可水解血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)的羧基端亮氨酸残基，生成Ang 1-9，后者在ACE的作用下转化成有活性的Ang 1-7。ACE2还可水解AngⅡ生成Ang 1-7，其活性为水解AngⅠ的400余倍。因此ACE2主要作用于AngⅡ，生成Ang 1-7。ACE是AngⅡ的合成酶，而ACE2则催化AngⅡ羟基端的苯丙氨酸水解。与ACE不同，ACE2不能催化降解缓激肽，但可水解缓激肽的B1受体激动剂，从而减少炎症因子释放，抑制细胞凋亡［8］。由此可见，ACE2虽与ACE结构相似，但生理作用有一定差异。

RAS是人体重要的体液调节系统，在维持心血管功能稳态、电解质和体液平衡以及调节血压方面发挥重要作用，其在胃肠道、血管壁、心脏、肾脏中均有表达。RAS具有双重调节作用，可通过ACE/AngⅡ/AT1受体途径发挥缩血管、损伤黏膜作用，亦可通过ACE2/Ang 1-7/Mas受体途径发挥扩血管、保护黏膜作用［9］。ACE2参与RAS系统激活后特异性的负性调节机制，通过降低AngⅡ的生物利用度和促进Ang 1-7形成而负向调节ACE。

ACE2/Ang 1-7/Mas受体途径在炎症反应中的作用受到广泛关注。McEwan等［10］的研究发现，AngⅡ通过激活MAPK亚家族成员ERK1/2诱导成纤维细胞增殖，细胞外基质聚集，使组织、器官发生纤维化，最终导致器官功能障碍。Tallant等［11］的研究发现，Mas受体激活后能抑制 MAPK/ERK信号通路磷酸化，提示ACE2/Ang 1-7/Mas受体途径是抑制AngⅡ不良生物学效应的主要机制。

Thomas等［12］和 Kassiri等［13］的研究发现，小鼠 ACE2 基因缺失可诱发全身性炎症反应，表现为黏附分子表达增加，白细胞、内皮细胞黏附性增强，中性粒细胞浸润以及趋化增加，白细胞介素(IL)-6、IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达增加，活性氧生成增多。同时，大量炎性细胞穿过血管壁，在趋化因子的作用下向炎症部位募集，并释放大量促炎因子。由此推断ACE2在炎症反应过程中发挥负向调节作用。尽管有研究发现ACE2水解AngⅡ生成的Ang 1-7具有促炎效应，但多数研究认为Ang 1-7可抑制炎症反应的发生、发展，主要机制为通过其特异性受体Mas促进树突细胞ERK1/2磷酸化，增强AngⅡ促进的ERK1/2信号途径激活，后者可抑制Th1细胞分化，减少炎症因子产生，同时诱导Th2细胞分化，产生抗炎因子［14］。

此外，杜鹃等［15］指出，ACE2可通过增加肾脏组织的Ang 1-7活性，抑制肾小管细胞中AngⅡ诱导的MAPK磷酸化，具有肾脏保护作用。Wang等［5］的研究显示，在心脏组织中，ACE2/Ang 1-7/Mas受体途径可减弱 ACE/AngⅡ/AT1受体途径产生的不利影响，通过降解AngⅡ，减少其在心肌中的聚集，从而抑制血管收缩，逆转高血压引起的心室重塑，防止心肌缺血和心力衰竭。

三、ACE2在肠道中的作用

研究［7］发现ACE2大量存在于肠上皮细胞刷状缘、黏膜肌层、肌层以及微血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。人体组织中以末端回肠、十二指肠和结肠的ACE浓度最高［2］。

ACE2对肠道的消化和吸收具有一定影响［16，17］。肠黏膜刷状缘的ACE和ACE2是重要的肠道二肽(基)羧肽酶，可促使肠黏膜消化和吸收多肽。Hartnup病是一种遗传性氨基酸代谢病，由肠黏膜上皮细胞转运中性氨基酸障碍所致，临床表现为小脑共济失调和糙皮病样皮疹，B(0)AT1基因突变被认为是导致Hartnup病的主要原因。Kowalczuk等［18］的研究显示，促进ACE2表达可提高肠黏膜中性氨基酸载体的活性，从而增加中性氨基酸的转运。Hamming等［19］的研究发现，ACE2是引起严重急性呼吸器官综合症(SARS)的冠状病毒(SARS-CoV)的功能性受体，部分感染SARS-CoV的患者发生腹泻，推测与SARS-CoV作用于肠黏膜ACE2相关，但具体机制有待进一步研究。

近来，Hashimoto等［20］的研究发现，将ACE2基因突变小鼠肠道中的微生物群移植至无菌野生型小鼠后，后者表现出发生严重结肠炎的倾向，此种ACE2依赖性肠道免疫功能障碍和肠道菌群的变化受日粮氨基酸中的色氨酸调控。色氨酸经B(0)AT1/ACE2途径被小肠腔面上皮细胞吸收，通过直接营养传感和(或)色氨酸-烟碱通路导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激活，mTOR通过调控抗菌肽的表达而影响肠道菌群组成。在肠黏膜受损的情况下，肠道菌群改变可加重肠道炎症。色氨酸及其代谢产物烟酰胺对肠道菌群和炎症发展起关键调节作用。上述研究证实，ACE2与氨基酸吸收不良、肠道微生态平衡和肠道炎症有关，ACE2有助于促进肠道氨基酸吸收，增加抗菌肽表达以及维持肠道微生物内稳态。

然而，Byrnes等［21］对5%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型小鼠的研究发现，给予ACE2抑制剂GL1001抑制肠道组织ACE2表达可抑制肠道炎症发生，具有治疗炎症性肠病的疗效。由于ACE2是水解AngⅡ的关键酶之一，主要通过AT1和AT2受体介导作用于机体，推测ACE2抑制剂系通过增加AngⅡ表达而使肠道发生病理生理改变。AT1受体与血管收缩、细胞增殖、肥大以及炎症相关。AT2受体具有调节一氧化氮释放、促进组织修复以及抗增殖和抗纤维化作用［22］。研究［23，24］显示，在心血管系统中，对于 Ang Ⅱ和各种肽类似物，AT2较AT1受体有更高的亲和力。虽然AngⅡ对AT2受体的亲和力优势在结肠组织中尚未得到证实，但抑制ACE2可引起ACE/AngⅡ/AT1受体途径平衡改变，推测此步骤具有增强AT2受体亲和力的效应。RAS代谢产物包括 AngⅠ、AngⅡ、AngⅣ、Ang 1-5、Ang 1-7以及 Ang 1-9，尽管上述产物在胃肠道中的功能尚未完全阐明，但已证实ACE2水解 AngⅠ生成 Ang 1-9，Ang 1-9可转化成 Ang 1-7，同时ACE2亦可水解AngⅡ生成Ang 1-7，因此推测ACE和ACE2抑制剂通过Ang 1-7对结肠炎症发挥抑制作用。

四、结语

综上所述，ACE2参与肠道氨基酸代谢，调节肠道微生态平衡，并与肠道炎症关系密切，然而其具体作用尚存在争议。ACE2抑制剂对肠道炎症的作用机制及其对肠道黏膜损伤的修复作用有待进一步研究。

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