他汀类药物的抗癌作用与食管癌防治

李丽斌 综述 庄则豪 审校

福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室(350005)

食管癌包括食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)两种病理类型。Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)与EAC关系密切，为其癌前病变。目前减少BE癌变风险的策略主要有监测随访、内镜消融术和抗反流外科手术等，但事实上这些手段并降未低EAC的死亡率［1］。

化学药物是另一种广受关注的BE癌变预防策略，其中最受重视的药物为环氧合酶(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂和质子泵抑制剂(PPIs)。大量流行病学研究发现，抑制COX表达的阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAIDs)与EAC发生风险降低密切相关［2，3］;BE 动物模型研究［4］直接证实了COX-2抑制剂可减少BE的癌变风险。然而，作为需长期使用的化学预防手段，此类药物的应用因其心血管、胃肠道和肾脏的不良反应而受限。基于BE与酸反流的联系，认为BE细胞过度增殖可能与酸暴露诱导有关［5］，PPIs是胃食管反流(GERD)的主要治疗药物，但迄今仍缺乏有力的证据支持PPIs能抑制 BE 癌变［6］，甚至有研究［7］发现，在不伴异型增生的BE上皮，胃酸还具有抗增殖的保护作用。因此，寻找安全有效的BE癌变化学预防手段仍是临床的迫切需求。

大量研究证实，他汀类药物能抑制包括结肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤在内的多种恶性肿瘤的发生和发展［8］，且长期使用的整体安全性甚佳［9］。本文就他汀类药物的抗癌作用及其在食管癌防治中的应用作一综述。

一、他汀类药物与恶性肿瘤

1.他汀类药物:他汀类药物是一类羟甲基戊二酰单酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl CoA，HMG-CoA)还原酶抑制剂，根据其溶解特性分为亲脂性的洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和亲水性的普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。HMG-CoA还原酶是细胞内甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)合成途径的限速酶，催化HMG-CoA还原生成MVA。他汀类药物可特异性竞争抑制HMG-CoA还原酶，阻止MVA合成，从而抑制胆固醇合成、降低血胆固醇水平，是临床上用于治疗高胆固醇血症、降低心肌梗死以及脑缺血卒中的重要药物［10］。近年发现他汀类药物还能抑制多种恶性肿瘤的发生和发展［11］。

2.他汀类药物与恶性肿瘤:三项大型研究［12～14］发现，他汀类药物可使癌症风险降低14%～28%。一项荷兰的病例对照研究［13］纳入了8座城市使用他汀类药物并诊断为癌症的3129例患者，选择匹配的16976例患者作为对照组，调整糖尿病、伴随疾病、利尿剂和其他药物等因素后发现，使用他汀类药物超过6个月能使癌症发生风险降低20%，他汀类药物停用时间超过6个月者的癌症风险与从未使用者相同，停药时间不超过6个月则仍能使癌症风险降低22%。

①他汀类药物与结直肠癌:Poynter等［15］的回顾性病例对照研究纳入6年期间1953例新诊断的结直肠癌患者和2015例非癌对照者，结直肠癌组服用他汀类药物者占6.1%，对照组为11.6%，使用他汀类药物超过5年能使结直肠癌的风险降低50%。调整NSAIDs、体力活动、高胆固醇血症、结直肠癌家族史、种族和蔬菜摄入等混杂因素后，长期使用他汀类药物仍能使结直肠癌的风险降低47%。

②他汀类药物与前列腺癌:Bansal等［16］的Meta分析纳入了1993～2011年的27项研究(队列研究15项、病例对照研究12项)，发现服用他汀类药物使患前列腺癌的风险总体降低7%，其中临床进展期前列腺癌的风险降低20%，但长期使用他汀类药物并不能使前列腺癌的风险进一步降低。

③他汀类药物与胃癌:台湾一项回顾性病例对照研究［17］观察了337例胃癌患者和1348例非胃癌对照，两组服用他汀类药物的比例分别为16.6%和22.1%，他汀类药物可降低30%的胃癌发病风险，调整幽门螺杆菌根除、消化性溃疡、NSAIDs和其他降脂药使用等混杂因素后，胃癌发病风险降低32%。进一步分析发现，他汀类药物每日服用累积剂量小于134.25 mg时胃癌风险降低10%，超过134.25 mg时的胃癌风险降低可达51%，且长期使用者胃癌风险进一步降低。

二、他汀类药物与EAC的化学预防

一项纳入112例EAC患者和448例年龄和性别匹配的对照者的病例对照研究［18］中，EAC组服用他汀类药物者占16.9%，对照组为35.3%，调整NSAIDs使用、体重指数、吸烟、饮酒等混杂因素后发现，服用他汀类药物可使EAC风险降低48%;长时间和高剂量服用者风险更低，提示该药物的抗癌作用具有时间和剂量依赖性。

BE为EAC公认的癌前病变，他汀类药物预防EAC的作用可能在BE阶段即发挥影响。荷兰的一项前瞻性研究［19］对570例BE患者随访4.5年，发现38例(7%)发展为重度异型增生或EAC，而使用他汀类药物超过1个月可降低54%的BE癌变风险，用药少于5年与超过5年降低BE癌变风险无明显差异。另一项基于11823例美国退役军人BE患者的巢式病例对照研究［20］发现服用他汀类药物能使BE癌变风险降低45%。

三、他汀类药物抗食管癌的可能机制

体外研究亦发现他汀类药物可发挥抗EAC的效应。Ogunwobi等［21］发现，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀均能浓度依赖性地抑制EAC细胞株OE33的增殖并诱导细胞凋亡;Sadaria等［22］的研究则发现，对EAC细胞FLO-1增殖的浓度依赖性抑制作用主要见于辛伐他汀，阿托伐他汀作用较弱，普伐他汀则无此作用。

目前认为他汀类药物的抗肿瘤作用是通过抑制MVA生物合成，使MVA及其下游产物法尼基焦磷酸酯(FPP)、香叶酰香叶酰焦磷酸酯(GGPP)合成受抑而实现的［23］。FPP、GGPP是Ras超家族翻译后修饰异戊二酰化过程重要的底物，此过程的抑制可破坏Ras超家族蛋白的胞膜锚定，使之大量积聚于胞质，阻滞Ras信号转导和活化，从而抑制肿瘤细胞生长、分化相关信号转导，导致细胞周期阻滞、细胞凋亡，抑制细胞增殖，肿瘤新生血管受抑。

1.抑制Ras蛋白异戊二酰化:Ogunwobi等［21］在OE33细胞的研究中发现，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀均能减弱血清刺激的Ras活性，此作用可通过添加MVA和FPP而减弱，添加GGPP无此作用，说明他汀类药物对OE33的增殖抑制作用是通过抑制Ras的法尼基化而非香叶酰香叶酰化介导的。

2.影响细胞凋亡相关基因的表达:他汀类药物对食管癌细胞凋亡相关基因表达影响的研究结果并不完全一致。Konturek等［24］发现辛伐他汀能诱导EAC细胞OE-19的凋亡，促凋亡基因Bax mRNA和蛋白表达上调，抗凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白表达下调。但Ogunwobi等［21］发现，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀可促进OE33细胞促凋亡蛋白Bax和Bad表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL无明显变化。

3.影响细胞周期进程:他汀类药物能抑制蛋白酶体的活化，减少细胞周期蛋白依赖性抑制因子p21和p27的降解，从而诱导细胞周期阻滞［25］。目前仍缺乏他汀类药物对食管癌细胞周期的研究，但洛伐他汀能诱导人前列腺癌细胞阻滞于G1期［26］;美伐他汀可诱导结直肠癌细胞Caco-2阻滞于 G0/G1 期，p21、p27 表达明显上调［27］。

4.抑制COX-2:大量研究表明COX-2在人类多种肿瘤包括食管癌组织中过度表达，可通过促进细胞增殖和抑制凋亡、诱导血管生成以及促进淋巴结转移而参与肿瘤的发生与发展［28，29］。已证实他汀类药物可在体内外抑制COX-2的表达［30］。阿托伐他汀能抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的小鼠巨噬细胞内COX-2的表达［31］;辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀均能浓度依赖性地抑制人结肠癌细胞COX-2蛋白的表达［32～34］;Konturek 等［24］发现辛伐他汀能减少 EAC 细胞株OE19中COX-2 mRNA表达。

5.抑制血管生成和细胞迁移:细胞间黏附分子-1(ICAM-1)在跨内皮肿瘤细胞的迁移中起有重要作用，其高表达预示多种恶性肿瘤包括食管癌的预后不良。他汀类药物可能通过抑制转录因子NF-κB进入细胞核来抑制ICAM-1的表达，从而降低恶性肿瘤的转移潜能。辛伐他汀能浓度依赖性地抑制食管癌FLO-1细胞总ICAM-1和细胞表面ICAM-1的表达，同时抑制细胞核NF-κB的激活［22］。

6.脂质过氧化反应:细胞内的氧化应激和活性氧簇(ROS)会导致蛋白质、脂质和核酸等生物大分子严重损伤，脂质过氧化会影响细胞生物学功能，最终导致细胞死亡。已发现辛伐他汀诱导人乳腺癌MCF-7细胞增殖的抑制与ROS的产生增多相关，且此作用可为抗氧化剂N-乙酰-L半胱氨酸(NAC)所抵消［35］。Qi等［36］在人结肠癌 CT26 细胞中的研究亦发现，辛伐他汀可通过抑制ROS清除剂，特别是超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的表达，诱导细胞的氧化应激，从而引起细胞凋亡。

四、进一步研究的方向

1.他汀类药物对ESCC是否有影响:中国人的食管癌以ESCC为主，而现有的流行病学和实验室研究主要集中于观察他汀类药物对EAC的作用，有关ESCC的研究尚少。一项台湾的病例对照研究［37］观察了2000～2009年549例新发食管癌患者与2196例对照，结果发现他汀类药物能使食管癌风险降低34%，阿托伐他汀使用超过1年者的风险可降低86%(OR=0.14;95%CI:0.04～0.56)，然而，该研究并未能明确其中ESCC和EAC的比例。鉴于台湾地区食管癌以ESCC为主的特点，该研究可能提示他汀类药物同样有益于ESCC的化学预防。金伟等［38］的体外研究发现，辛伐他汀可呈浓度和时间依赖性地抑制ESCC细胞株EC9706细胞的增殖，但具体的作用机制还需设计严格的研究进一步探讨。

2.亲脂性与亲水性他汀类药物对食管癌的作用是否不同:一项纳入4242例食管癌患者和17233例对照者的研究［39］发现他汀类药物降低食管癌发生风险的总体OR值为0.84(95%CI:0.73～0.95)，其中亲水性他汀类药物可使风险降低29%(95%CI:0.51～0.98)，而亲脂性他汀类药物为14%(95%CI:0.75～0.98)。两类他汀药物对食管癌的作用机制是否不同，尚待进一步研究。亲水性或亲脂性他汀类药物的分子结构不同，可直接影响溶解性、代谢以及细胞定位。细胞摄取亲脂性他汀类药物，如辛伐他汀和阿托伐他汀主要通过被动扩散广泛分布于不同的组织并定位于细胞内的疏水区域;而亲水性他汀类药物的摄取主要通过载体介导的机制，定位于细胞内的极性区域［22］，上述差异是否对他汀类药物的抗肿瘤效应造成影响，目前尚不明确。

五、小结

基于人群的流行病学研究以及体外研究均支持他汀类药物对包括食管癌在内的多种肿瘤的发生具有保护作用，为肿瘤的化学预防开辟了一条新思路。但其在不同类型肿瘤中的机制可能存在不同。大量证据支持他汀类药物可能通过影响BE癌变而发挥EAC的化学预防作用，但其对ESCC的作用尚缺乏深入探讨。同时，他汀类药物化学预防的持续时间和剂量尚未明确，对何种情况应用有益、何种类型的他汀类药物疗效更佳、与NSAIDs合用能否获益更大等，上述问题均有待进一步设计合理的研究来论证。

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