五味舒肝软胶囊制备工艺研究

★ 丛竹凤 马 涛 赵希义 华西刚 王 芳 孙笑嫚 刘玉国（山东省肿瘤防治研究院 济南 250117）

五味舒肝软胶囊由五味子、白芍、柴胡等五味中药组成的中药复方制剂，具有滋补肝肾、舒肝理气、散郁调经等作用。本研究对五味舒肝软胶囊的制备工艺条件进行了优选，以PEG-400为基质，使其具有良好的流动性，并保证浸膏在基质中均匀、稳定而不分层，以符合生产工艺及质量控制等方面的要求。

1 仪器与试药

JM-85胶体磨（莱州兴远化工机械厂），AB 135-S型十万分之一电子天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；五味舒肝药材提取物（实验室自制，批号：20090620）；所用药材均购自济南建联中药店，经山东中医药大学中药鉴定教研室周凤琴教授鉴定均符合中国药典要求；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方工艺研究

2.1.1 稀释剂的筛选 药物稀释剂的选择是软胶囊制备的重要环节，应能保证含量的准确性和制剂的稳定性。软胶囊剂常用的稀释剂主要有油类和聚乙二醇类，本实验中对两种的稀释剂大豆油和PEG-400进行了比较考察，又选了最佳的稀释剂种类。稀释剂的选择结果见表1。

表1 稀释剂种类的选择结果表

2.1.2 稀释剂比例的选择 稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异：比例过低，则流动性不好，装量差异大；比例过大，则用量增大，服药不方便。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例。取五仁醇浸膏3份，分别加入不同量的PEG-400，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，观察其状态，结果见表2。

表2 稀释剂比例的选择试验结果

由以上结果可知，由于五仁醇浸膏的粘稠度较大，加入少量的稀释剂虽能互溶，但药液较粘，易堵塞加样口，故本品需用比例较大的稀释剂。当稀释剂和浸膏的比例为4：1时，药液的流动性可以满足软胶囊压制法的要求，故确定稀释剂和浸膏的比例为4：1。

2.1.3 胶囊壳配方筛选 软胶囊囊壳常用的材料为甘油（增塑剂）、明胶、水，胶囊的弹性和硬度取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水之间的重量比。通常软胶囊囊材较适宜的重量比为：干增塑剂：干明胶=0.4-0.6：1.0，水：干明胶=1：1。经过反复试验优化，采用明胶：甘油：水比例为10：4：9的配方制备的软胶囊符合要求。该囊壳处方弹性、黏度、柔软性、崩解时间均很好，且不与内容物发生反应，故最后确定采用该配方比例。

2.1.4 胶囊囊液配方筛选 在制备样品的过程中发现，以PEG-400为稀释剂制得的软胶囊在放置一段时间后，由于PEG-400吸收囊壳中的水分，囊壳易变硬，崩解时限延长（崩解时限按照《中国药典》2010年版一部胶囊剂通则项下崩解时限检查法检测）。后在囊液处方中加入丙二醇，替代部分的PEG-400，平衡囊壳和囊液之间的水分，则可抑制囊液吸收囊壳中的水分。实验结果见表3。

表3 不同处方囊液对崩解时限的影响

由实验结果可知，以10%的丙二醇替代部分PEG-400制备样品，考察其稳定性，结果其崩解时限基本无变化，囊壳没有出现变硬现象，故确定在软胶囊的处方中加入10%的丙二醇，防止软胶囊在存放过程中变硬及崩解时限延长。

2.1.4 胶体磨研磨时间的选择 软胶囊的内容物要充分的混合均匀，否则压制或放置过程中易分层，影响药物装量的精确性。一般的混合设备采用胶体磨或乳匀机。本品采用胶体磨研磨法，比较了药液经研磨不同时间后的情况，结果见表4。

表4 混合时间的选择试验结果表

由以上结果可知，以胶体磨研磨法，研磨10分钟和15分钟物料情况无差异，但均优于研磨5分钟。故确定以胶体磨研磨10分钟。

2.1.5 遮光剂的选择 考虑到处方中的成分在存在过程中存在不稳定，故透明胶囊壳易致不稳定，需加入一定量的遮光剂使之不透明，本研究对常用遮光剂二氧化钛的用量进行了考察，结果见表5。

表5 遮光剂选择试验结果表

经考察，选择二氧化钛（钛白粉）作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。最终确定囊壳组成以明胶、甘油、水、二氧化钛比例为100 g：40 g：90 g：2 g为宜，且对胶皮质量影响不大。

2.1.6 配料化胶考察 按前述优选的配方即明胶、甘油、水、二氧化钛的比例，称量配料，以不同温度化胶，结果见表6。

表6 化胶温度考察

可见化胶温度以70-80℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至（75±5）℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。

3 讨论

3.1 软胶囊剂为新型中药制剂，该剂型与传统的片剂、胶囊剂等相比，经服用在体内崩解后，可在肠道直接吸收，吸收快，生物利用度高；稳定性好，用明胶制皮膜，气密性强，对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿，内容物可长期保持稳定；每粒胶囊所含药物误差小，可以掩盖了物的不良气味；服用方便，与其他圆形物制品相比，外观光泽好，故选择制剂的剂型为软胶囊。

3.2 软胶囊剂常用的基质主要有2类，即油类和聚乙二醇类，油类主要有花生油、大豆油、麻油及色拉油等，聚乙二醇类主要是聚乙二醇400及其与其他型号的合用。以植物油作为分散介质，更适合于疏水性药物的研制开发，稳定性较强，本实验经过小试，证明提取物在植物油中不易溶解分散，研磨易成团，放置后即分层析出，无法成型；后以PEG-400为稀释剂，结果该浸膏在能够较好的分散，且互溶性较好，放置后不分层，稳定性较好。PEG-400作为软胶囊新型的稀释剂，更适用于本品，同时，PEG-400因具有良好的水溶性，可以提高制剂的生物利用度，所以确定选用PEG-400为稀释剂。

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