多国（地区）罕用药制度比较分析

甘珏 徐珊萍 陈永法* 胡廷熹

（1. 中国药科大学国际医药商学院 南京 211198；2. 东瑞制药（控股）有限公司 苏州 215128）

罕见病又称“孤儿病”，是指非常少见且患病率低的疾病总称。那么发病率低到什么比例可以称之为罕见病呢？这一点全球尚无统一的定义，各国（地区）对罕见病认定的标准上也存在差异。世界卫生组织（WHO）将其定义为患病人数占总人口的0.65%~1%的疾病或病变。据统计，全球目前大约有5 000~8 000多种罕见病，约80%的病因源于基因问题，全球罕见病患者人数粗略估计为4亿[1]。

由于罕见病认知程度低，且罕见病药物（以下简称罕用药）市场需求量小、研发费用昂贵，在未来的销售中可能无法收回研发成本等因素，国内大多数企业不愿开发。从而导致国内罕见病患者只能转而寻求进口药品，进口药品价格高昂，一般家庭难以承受。因此，维护这些患者的健康权和基本医疗权是提高国民健康素质，让罕见病患者“用得上药，用得起药”[2]，促进和谐社会建设的重要内容。

本文通过对比欧盟、美国、澳大利亚、新加坡、日本和我国台湾地区对罕用药的选定和审评激励制度情况，探讨我国制定罕用药相关法规的思路。

1 多国（地区）罕见病及罕用药定义的区别

迄今为止，多数国家（地区）对罕见病及罕用药均有明确定义，并以专门的法律法规形式表述（见表1）。目前，对罕见病和罕用药的法规分两类：一是颁布专门的法律法规，如美国、欧盟、新加坡和台湾；二是从药品相关法规中的个别章节或者个别条款对罕见病和罕用药下定义，制定相关政策，并制定相关支持计划 ，用于促进罕用药的开发，如日本和澳大利亚。

表1 各国（地区）罕见病定义和相关法规对比

从表1看出，这些国家对罕见病定义的依据不尽相同。我们将这些判断依据分为：疾病流行性、病例数、严重程度、针对该疾病的医疗现状和治疗药物的投资回报5类。美国、日本、澳大利亚和新加坡是采纳病例数作为罕见病标准， 欧盟和中国台湾则采纳该病的流行性作为标准，还兼顾考虑了是否存在足够的诊疗手段。所不同的是，美国和欧盟将该药物的投资回报也作为评判标准之一，这一点日本和澳大利亚没有采用。特别的是，日本将罕用药研究切实可行作为一个重要指标设立，其他国家均没有。这是因为罕用药的开发需要耗费公共资源，这一指标设立是为了保证公共资源的利用更有效[3]。虽然在罕见病的定义上不完全一致，但是，我们发现，“罕见”是各国判断罕见病和罕用药的共同特点。此外，各国和地区之间互相认同对罕见病药物的选定。例如美国FDA、欧盟EMA和加拿大药物管理部门均拒绝某罕见病药物的选定的话，那么澳大利亚也同样拒绝此药选定为罕见病药物[4]。

2 各国（地区）对罕用药开发的激励措施

罕见病患者是一类特殊的弱势群体，如果政府和社会不加以关爱，他们则享受不到平等的社会保障和医疗权利。这类疾病的特点即“罕见”，发病率低，患者数少。因此，如果不对医药公司加以恰当的激励，考虑成本效益比，大多数医药公司是不会愿意开发此类药品的。通过对各国（地区）罕用药开发的激励措施比较分析发现（见表2），各国对罕见病药物的开发激励可以分为市场独占权、加速审批、税费减免、方案支持和其他措施这5类，由于各国（地区）经济发展、疾病谱、患者数以及医疗保障制度的不同，这5个方面存在一些差异。

表2 各国（地区）对罕见病药物不同的激励措施对比

2.1 市场独占权

市场独占权是指一段时间内，针对同一适应证，与已授权的罕用药相似或者同样的药品，法规主管机构不能给以确认和授权。美国药物的市场独占权分为4种：新化学单体、新临床试验、罕用药和儿科用药，患者数少于20万或超过20万但无法在7年内回收其成本的药物，或者同一药物增加罕见病适应证的均享受市场独占权[5]。欧盟的罕用药由欧洲罕用药委员会（Committee for Orphan Medicinal Products，COMP）审查，然后提交欧盟委员会，通过批准的药物可享有10年的市场独占权。

值得注意的事，根据欧盟、台湾和美国的法规，如果第二位申请者证明针对相同适应证的药物与已批准的罕见病药物没有相似性，市场独占期可能会被中断。并且，如果第二位申请者证明了临床优越性，市场独占期也可能被打破。也就是说，如果一个新的罕用药能证明比已授权的罕用药更安全、有效、或者临床效果更好，那么已授权药物的市场独占期即中断。

在欧盟、美国和台湾，当第二位申请者证明首位申请者不能为患者提供足够数量的罕用药时，第二位申请者有可能获得原研药申请者的同意或者给予授权进行生产。台湾的《罕见病药物法》规定，如果首位授权的罕见病药物价格不合理，允许打破其市场独占权。日本当局对罕见病药物有个10年的“重检期”，实际上这10年相当于该药品的保护期，功能等同于市场独占权。“重检期”的概念由1979年引入，意指在此期间，相同药物的其他任何申请者都不得递交相同活性物质的上市销售申请。而澳大利亚罕用药和非罕用药的市场独占权一样，都是5年。

2.2 特殊审批措施

拥有罕用药相关法规的国家和地区对罕见病药物均实施可能的快径审评、加速审批或优先审评政策。加速审批法和快径审评法均为FDA首创，分别在1992年和2007年提出，随后被编入法律正式实施，目的是为了缩短审评时间，能让严重疾病，或者危重疾病患者尽早获得药品给他们带来的益处。以美国为例，自《罕用药法》颁布后，加速审评法共促进80多个新化学单体提前上市，其中有49个都是罕用药，同时也使平均审评时间从1993年（以下均指财政年度）的19个月，缩短为2011年的9.9个月。仅以2012年为例，FDA审评通过的35个新药中，12个是通过快径审评获批，12个是通过优先审评获批，2个是通过加速审评获批的，其中9个为罕用药[6]。

日本对罕用药的审评也采取快径审评法，这一方法的实施使罕用药的审评时间（约为10个月）比常用药（至少12个月）要快一些。

2.3 税费减免

欧盟自2007年起规定申报罕用药的公司可以减免全部的方案支持及后续费用，减免全部的预授权检查费用，新药申请费用减半，以及针对中小企业，新药申请成功后第一年的相关费用也减半[7]。

根据1992年颁布《处方药申请者付费法》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），豁免罕用药的申请费用，减免临床试验50%的费用，剩余的50%也可以减免，只要提交的资料符合要求，总的费用减免可以达到70%[8-9]。

日本减免罕用药申请者50%的临床研究费用，以及免除高达10%的企业所得税和6%的研究费用。但从1999年开始，政策更加优惠。如果当年总研究费用超过过去5年中3年的年总研究费用平均值，当年总研究费用的15 %可从公司税中减免，最高达公司税的12%[10]。

台湾的罕用药研究部门可以向台湾地区主管机构申请补助，最高费用可以达到实际费用的70%，具体额度以“罕见疾病及药物审议委员会”审议的额度为准[11]。而澳大利亚在罕用药申请者的税费减免上没有给予任何优惠政策。

2.4 方案支持

表2中的五国（地区）除澳大利亚外，均会给予罕用药申请者提供免费的技术支持，信息咨询等服务，甚至贯穿于整个罕用药研发的全过程。如日本厚生劳动省会为罕用药申请者提供免费的咨询服务，给予专门的指导，包括数据提供，临床试验指导，和桥接实验等等[12]。欧盟自1999年颁布欧盟第141/2000 号法规后，于2000年成立了罕用药委员会，且从1998-2013年实施了3个框架计划，即框架协议五（1998-2002年）、框架协议六（2003-2006年）和框架协议七（2007-2013年）[13]。欧盟在框架协议七中，建立了欧洲企业网，有近400家公司和组织加入，遍布40多个多家，为医药公司，尤其是中小企业提供技术支持和信息咨询，以及开展“伦理帮助台（ethic help desk）”咨询，为所有参与框架协议七的项目提供研究中涉及伦理学方面的信息咨询[14]。

2.5 其他激励措施

迄今为止，欧盟的3个框架协议计划共为156个罕见病项目拨款5亿多欧元。据报道，欧盟在2020年前，还将为近200个罕用药拨款1 870万欧元[12]。美国《罕用药法》规定，政府有义务为罕用药的研发招募基金。例如，FDA专门支持罕用药的临床开发项目。该规定是有竞争性的，只有一部分申请能获得成功，每年约给大学或企业12~15份拨款。迄今一共帮助超过45个罕见病药物获得授权。FDA密切跟踪申请者制定的计划，并为研究者提供足够的培训。此外，美国人类健康服务部的国家研究所也鼓励和支持罕见病药物这一领域的一些研究，总金额大约为每年1亿美元，从而大力促进了该类药物的开发和研究[15]。

台湾的中央主管机构是通过一些经济激励和拨款来进一步促进罕见病药物的研发，对生产和研发者给予奖金奖励，所需经费由卫生署编列预算支出，也可接受团体、单位或个人的捐助[16]。

尽管有上述的激励政策，但是罕用药开发过程的巨大难度、临床试验受试者数目的稀少以及上市后仅能从数目很小的患者中获得开发成本的回报，导致了此类药物的高价。如果罕用药药价高昂或不能从医疗保险中报销，那么患者也仍然“用不起药”。因此，完善的罕用药法规应和医疗保障制度结合在一起。

3 罕见病法规建立对促进罕用药开发的效果

自1983年美国《罕用药法》实施以来，带动了许多国家和地区开始关注罕见病，推动了罕用药的开发。据报道，2012-2018年全球罕用药市场的年增长率预计约为7.4%，到2018年，全球罕用药的市值将有可能达到1 270亿美元，而罕用药将会占到处方药销售额的15%。仅欧盟和日本，2012年被确定为罕用药的数目分别增长了44%和33%。

表3 已选定和已批准的罕用药（截至2012年6月）

罕用药和非罕用药一样，开发过程中同样会出现失败的例子。因此，虽然很多罕见病药物已被选定，但是只有一部分最后能获得批准。从表3可以看出，日本罕用药通过审评的比例很高，达到64.3%。这跟日本将罕见病药物研究计划的可行性作为其药物选定的重要指标有关，国外药企充分利用了日本对罕用药的优惠政策，大力进入日本市场。澳大利亚对罕用药开发没有税费减免，政府拨款也并不很多，罕用药通过的比例是26.8%，相对来说比较高，这跟澳大利亚接受其他国家认同的罕见病药物的政策有关。

与这些国家相比，我国有着世界第一的人口数量和位居世界第二的经济体量，目前尚没有一种针对罕见病治疗的药物上市。2010年5月，上海举行的中华医学会医学研究会上，专家学者达成共识，将中国的罕见病定义为：全国人群中患病率低于五十万分之一或者新生儿低于万分之一[17]。但是，我国目前仍未有一项有关罕见病或者罕用药的专门法规，仅在2007年颁布的《药品注册管理办法》中，第一章第四条和第四章第四十五条提及“对疑难危重疾病的新药实行特殊审批”和“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的药物可以实施特殊审批”的描述[18]，也并未给出罕见病的确切定义。从国家食品药品监督管理总局2010年、2011年和2012年《药品注册审评报告》中，可以看出审评中心持续3年均有进口药品和国产新药审批通过或者进入临床，为我国的罕见病患者提供了更多的临床药品和治疗手段。

4 结语

综上所述，一个国家（地区）经济越发达，对罕见病和罕用药的关注程度就越高，充分保障了每位公民的平等医疗权。党的十八大报告中提及“病有所医”，每位患者都应享受同等的健康权和基本医疗权，我国罕见病患者需要我们更多的关爱。我国医药企业完全具有开发罕用药的能力，加上我国天然资源丰富，宝贵的中药资源能为我们提供巨大的分子库。我们需要整合各学科的力量，从以下几方面入手：① 借助流行病学方法，参考各国的罕见病数据库，结合我国医疗情况，尽快确定罕见病的国家标准；② 制定鼓励开发罕用药相应的具体制度，如成立专门的机构负责罕用药审评、设立专项基金用于罕用药开发、给予罕用药开发提供更多的技术支持、鼓励中小企业参与到罕用药开发中来、减免税费等等；③ 研究罕用药进入医疗保险的方式，尽可能帮助罕见病患者降低持续治疗的费用；④ 积极与非政府组织和民间公益性组织合作，提高公众对罕见病的了解，以及加强医学界对罕见病的知识普及，建立罕见病例报告制度等。

总之，我国罕见病和罕用药制度的建立迫在眉睫，任务也非常艰巨，需要社会各界的共同努力，尽快为罕见病患者提供合适的药物，提高他们的生活质量。

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[8] Food and Drug Administration. Overview of the Office of Orphan Products Development: Incentives for Rare Diseases Webinar[EB/OL]. (2011-10-18) [2013-08-15].http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm272776.htm.

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