慢性前列腺炎致男性不育机制的研究进展

韩成贤综述 董治龙审校

1. 陕西省咸阳市第一人民医院泌尿外科（咸阳 712000）;

2. 兰州大学第二医院泌尿外科, 甘肃省泌尿系疾病临床医学中心, 甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室

慢性前列腺炎致男性不育机制的研究进展

韩成贤1综述 董治龙2*审校

1. 陕西省咸阳市第一人民医院泌尿外科（咸阳 712000）;

2. 兰州大学第二医院泌尿外科, 甘肃省泌尿系疾病临床医学中心, 甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室

经过1年的无保护性交而未生育者称为不育症。不育症在人群中的发生率约15%，其中40%为男方原因，40%系女方原因，其余20%为双方原因[1]。男性不育是一个较为复杂的临床综合征，其发病率近年来呈逐年上升趋势，其原因包括：疾病、手术、性生活、用药史、生活史、职业史等。其中，因慢性前列腺炎（CP）所引起的男性不育近年呈逐渐上升趋势，引起了人们广泛的关注[2]。前列腺是男性生殖系统的重要器官之一，是具有内外双重分泌功能的性分泌腺。其分泌的前列腺液是精液的重要构成成分，占正常男性精液的25%～33%，参与精液的凝固与液化过程，并提供精子生存的营养物质[3]。多数的学者认为CP与男性不育存在着密切的联系，对其机制进行了大量的研究[4]，本文就相关文献进行综述。

一、活性氧（ROS）影响

CP可导致精液内白细胞（WBC）增多，WBC可以通过多种机制影响精子的受孕能力，诸如，可通过直接吞噬作用，或者氧化应激、蛋白酶、细胞因子等介导精子损伤。正常男性的精浆中含有低水平的氧自由基，而在40%～80%的男性不育患者中，其精浆的氧自由基水平明显增高[5]。活性氧不同于普通氧，它一般以氧自由基形式存在，在白细胞精子症中，激活的粒细胞（包括多核中性白细胞和巨噬细胞），释放出大量的氧自由基，主要包括超氧离子（•O2-）、过氧化氢（H2O2）及氢氧根（•OH-）等，继而导致精子功能的损害[6]。ROS 导致不育的机制表现在：（1）抑制ATP 的生成及精子的运动 其中起主要作用的是H2O2，H2O2通过膜转运进入细胞内抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶的活性，通过减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH） 的产生干扰糖代谢, 并抑制精子线粒体的氧化磷酸化，干扰精子的能量代谢，导致精子运动停止[7]。另外，次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶产生的ROS 亦可降低三磷酸腺苷酶（ATP ）含量而抑制精子的运动；（2）生成脂质过氧化物损害精子细胞膜 过高的ROS 水平可通过诱导产生脂质过氧化物，损害精子膜的不饱和脂肪酸，从而损害精子的功能，使精子膜失去流动性，精子活力下降，导致精卵不能融合[8]。（3）破坏精子脱氧核糖核酸（DNA）研究表明，ROS 可导致精子染色体发生交联、DNA 碱基氧化及DNA 链断裂[9]。

二、病原体感染的直接和间接影响

由于前列腺富含胆固醇并且由于其解剖位置的关系，容易尿液反流，这两个因素为许多病原体的生长繁殖提供了必要条件，同时也为其致病提供了条件, 目前学术界的多数学者都认为厌氧菌是造成男性不育的重要原因之一。有学者通过研究发现厌氧菌可降低精子对卵子的穿透力，并引起精液的不液化，畸形精子增多；细菌通过细胞间的相互作用和黏附现象干扰精子的分子结构和细胞完整性，从而降低患者的生育能力。前列腺感染时的病原体可以直接对精子产生不良影响，还可以通过改变附属性腺功能，引起生殖免疫反应和影响睾丸的生精功能间接影响男性的生育能力[10]。一般情况下，精子不可能接触大量病原微生物，因此其对生育力的影响不会是病原物直接作用于精子本身，而是大量的炎症细胞及其活性产物（蛋白酶、细胞因子）改变精液的成分，通过精子膜对精子的形态结构和功能造成损害影响生育力[11]。研究表明，前列腺感染性疾病，由于前列腺部位长期、慢性病变,可累计生殖道组织器官，发生相应的一些病理改变，可使前列腺及输精管道出现瘢痕粘连、狭窄、甚至闭锁，从生精小管到射精管均可发生梗阻，导致精子输送障碍[12]，表现为排精困难或者完全性梗阻性无精子症。

三、内分泌紊乱

前列腺与其他腺体器官一样富含有血管、淋巴管及神经，是其获得营养及实现内分泌与外分泌功能的重要组织学基础，随血液循环到达前列腺及其他器官,然后通过毛细血管壁进入血管外组织。前列腺特异性抗原（prostate specif c antigen, PSA）是精浆中最为丰富的蛋白酶, 主要由前列腺腺上皮柱状细胞分泌，其生理功能为降解精液凝胶中的主要蛋白（SgⅠ、SgⅡ及纤维连结蛋白），使精液液化。在正常生理情况下前列腺腺泡分泌的PSA 与淋巴系统间存在着一个屏障，主要是由基底膜、基底细胞和内皮层构成，因此PSA一般不能通过淋巴系统进入血循环。前列腺炎症的病理变化过程会损害腺泡和导管上皮细胞, 并破坏生理屏障的完整性, 会使PSA渗漏到外周循环，因此导致血清PSA浓度升高，同时，随前列腺液分泌精液的PSA浓度相对降低，因此精液液化时间也随之延长，最终影响精子成活率与活力[13]。

前列腺小体（prostasomes）是由前列腺上皮细胞分泌的一种亚细胞结构, 随着前列腺分泌液进入精浆,研究表明其在精子活力、精子内Ca 的动态平衡、精液液化方面起作用，同时还具备调节补体与免疫的功能。与此同时，pH上升对于前列腺小体的抑制作用也受到关注。CP 患者前列腺分泌柠檬酸功能下降，导致精液pH值上升，进而影响前列腺小体的功能。前列腺小体具有一定的抑制免疫、调节补体以及抗菌的功能, 如果其分泌功能未受到明显影响，前列腺小体发挥对精子的保护作用，因此部分CP患者精液质量并不下降[14]。

纤溶酶原激活因子（plasminogen activator, PA）是人体内重要的一种水解酶，其广泛参与人体内多种细胞增殖、迁移和组织重建等生理、病理过程。研究表明, PA 可能参与精子发生、成熟、精子获能、精液液化等诸多涉及男性生殖的生理过程。PA 在精液中有较高的表达，其在精液中的活性要远高于血液，目前认为PA来源于前列腺腺体的分泌。PA活性与精液液化时间成反比，与精子密度及活力成正比，慢性前列腺炎患者的精浆PA活性显著降低，因此认为CP影响前列腺的分泌功能，导致PA的降低，从而影响精液质量[15]。

炎症反应可致前列腺组织不同程度损害使其通透性增高，促使血液的白细胞、红细胞等可大量渗出或漏出血管外和进入前列腺液。前列腺炎疾病患者的前列腺损害常常是多种不同种类与性质的病原因子单独或混合作用所致，并且可具有较长的损害过程与多种不同类型的内分泌改变。有调查研究表明，患有慢性前列腺炎的男性不育患者中，一部分血清睾酮成下降水平，卵泡刺激素（FSH）上升，这种内分泌的紊乱将影响男性生育能力[16]。在CP得到有效的治疗后，激素水平得以恢复。

四、免疫反应的异常改变

免疫性不育也是CP影响生育的一个重要机制。炎症病灶的存在也可以引起免疫屏障的破坏，精子抗原的暴露，最终可以在体液中产生相关的免疫抗体和免疫细胞浸润。

（一）体液免疫

自从发现正常前列腺液内有 I gG、Ig A以来，前列腺炎引起的免疫反应已引起学者的广泛关注。研究表明，患有慢性前列腺炎的男性不育患者，循环及局部精子抗体（Anti spermtnti body，AsAb）阳性率及抗体滴度明显高于一般的不育患者。CP伴不育者精浆AsAb阳性的精子活力明显低于AsAb阴性者，而精浆AsAb阳性率在CP不育组中高于CP生育组, 更高于正常生育组[17]。慢性前列腺炎不育患者精浆中AsAb比血浆中的AsAb高，提示在生殖道局部易产生 AsAb，认为精浆中As Ab 在临床上更有意义[18]。患者产生 As Ab 的可能机制为：局部组织屏障遭到破坏，导致精子抗原与免疫系统接触，从而产生 As Ab[19]。人精子可能与 C P 患者的病原体如大肠埃希菌、 溶脲脲原体等存在交叉抗原[20]。应用计算机辅助分析技术发现449名男性不育患者中IgG、 IgA、 IgM 的阳性率分别为2. 9%、 1. 56%、 0. 22%，As Ab 附着于精子的表面， 且主要集中在精子的头部和尾部，并且对精子的活动力具有重要的影响[21]。研究证实抗精子抗体可从多个方面影响生育：（1）影响精子运动；（2）阻止精子获能；（3）阻止精子向宫颈管迁移；（4）阻止顶体反应；（5）阻止精子穿入并溶解卵透明带；（6）阻止精卵结合[22]。虽然不育症患者AsAb的存在说明 AsAb 能导致不育，但AsAb 与免疫性不育之间的关系仍在讨论之中。利用目前的检测手段对AsAb进行的定性、定量、定位研究, 结果在AsAb水平相似的个体中, 其对个体的影响却大不一致。这种现象可能提示特定抗原-抗体相互作用才会是导致造成不育的关键因素[23]。

（二）细胞免疫

研究表明，非细菌性慢性前列腺炎患者存在一些自身前列腺抗原的细胞免疫反应，PSA和前列腺酸性磷酸酶（PAP）能够激发淋巴细胞增殖反应。针对自身前列腺抗原细胞的免疫反应及其炎症过程中将造成CP患者精液质量下降，影响男性生育能力[24]。无论是细菌性还是非细菌性前列腺炎，在前列腺液中都有炎症细胞，主要是多形白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞。炎症细胞能产生多种细胞因子，如 T 辅助细胞能产生 IL-2 及 IL-6， 巨噬细胞能产生 TNF- α、IL-1β及 IL-8 等。TNF- α、IL-1 β为慢性前列腺炎炎症感染的标志， TNF- α能损害精子与卵透明带结合。许多学者研究认为，生殖系统特别是前列腺发生的长期炎性反应导致细胞因子产生失调， 会对精子功能造成一定程度的损害， 从而导致免疫性不育[25]。研究表明，白细胞精子症不育患者精液中 IL 2、 IL 8 水平升高， 使男性生殖器管壁中淋巴细胞活化， 白细胞聚集于精液。IL 2 诱导一氧化氮合成 ， 对精子和生殖组织具有毒性和损害作用而致男性不育[26]。IL 2 导致男性免疫性不育的作用是多方面的， 其在不育症的作用机制还有待进一步研究。细胞因子可直接或间接影响精子的功能而影响生育，但其机制还不甚明了[27]，可能通过细胞因子作为介质进行信号传导，激活 STAT（Signal transducers and activators）蛋白并使之磷酸化，从而影响了精卵结合[28]。

五、锌与男性不育

锌是前列腺分泌的一种最为重要的微量元素，雄激素对前列腺的泌锌功能起主要调节作用，以保证精液中含有足够的锌浓度，目前研究也最多。有调查研究表明，CP 患者精液中锌含量明显减少[29]。锌对前列腺有重要的作用，同时对精子的生成又具有重要作用其包括：（1）延缓精子细胞膜的脂质氧化；（2）参与生殖系统多种酶的合成；（3）使精子具有良好的活动力；（4）维持胞膜结构的稳定性和通透性；（5）调控精子的获能与顶体反应；（6）提高生殖系统抗病原微生物能力。有研究表明精浆缺锌时，ROS 产生增加，精浆抗氧化能力下降[30]。

六、精神心理问题

调查研究表明，许多前列腺炎患者存在严重的心理负担和人格特性的改变，尤其是一些久治不愈的患者。国外多数学者认为80%的前列腺炎患者会出现某种精神心理方面的问题，20%的患者表现十分严重，长期紧张、焦虑及抑郁可导致下丘脑-垂体-性腺轴的改变[31]，可引起生殖细胞和精子的凋亡增加，影响男性生育力。据调查发现，出现精神心理方面的患者多是一些性格内向、较为敏感甚至略带神经质者，一旦患有某种疾病或存有一些异常感觉，便会终日惶恐不安，担心CP影响性功能及生育能力，多采取一些消极或极端的应对方式，影响前列腺炎的转归。许多调查研究表明，约有39.1%的CP患者会诱发心因性的性功能障碍，包括勃起功能障碍、不射精、早泄等，从而导致男性不育[32]。

综上所述，CP与男性不育的发生密切相关。随着临床和实验技术的不断结合与发展，随着对CP分类的不断细化，CP与精液质量的关系将得到进一步阐明。因此，对于不育症患者的诊疗应把CP作为一个重要的病因加以考虑、排除及治疗，如确实存在CP，则应通过去除感染源、控制局部炎症反应、调节局部微环境等手段, 以提高精液质量, 最终达到治疗不育的目的。

致谢：本课题受兰州市科技局的项目（编号2011-2-52）; 甘肃省博士后择优资助项目（编号：甘人社通2013-219）资助

前列腺炎; 不育,男性; 活性氧; 免疫; 锌; 病原微生物

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（2013-12-12收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.07.020

R 697.33; R 697.2