1例慢性阻塞性肺疾病伴真菌感染抗菌药物合理用药分析

江 茜 ，胡 晓 ，黄 繁 ，张华锋

（1．湖北省当阳市人民医院，湖北 当阳 444100； 2．九江学院附属医院药学部·卫生部临床药师培训基地，江西 九江 332000）

抗菌药物的选用应考虑感染部位、可能致病因素、感染程度、机体病理及生理状态、抗菌药物的特性及其抗菌谱等因素。对感染患者应尽早开始治疗，但治疗开始时无法明确病原菌及药物敏感性试验结果，而此时应用不恰当的抗菌药物会降低患者的生存机会，不合理使用抗菌药物则是造成细菌耐药的根源。笔者对1例慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴真菌感染患者的治疗过程及病历资料进行分析，为临床抗菌药物的合理使用提供参考。

1 病例资料

患者，女，57 岁，62 kg，身高 155 cm，体表面积 1．66 m2，患者于2003年因受凉后出现咳嗽、咳痰、气喘，咳较多黄绿脓痰，当时无低热、盗汗，无咯血、胸痛，活动受限，症状加重时到当地医院就诊，症状可缓解。但易复发，每年发作3～5次。冬、春季多发，渐进性加重，曾多次到我院住院治疗，确诊为“慢性喘息性支气管炎、肺气肿”，给予抗感染、化痰、平喘等对症治疗后症状缓解。此次缘于2012年11月1日受凉后上述症状加重，咳较多黄色黏稠痰，伴全身酸痛、纳差，活动后感气喘。自行服用复方甘草片、氨茶碱，效果差，为求进一步诊治，于2012年11月8日到我院就诊，门诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”收入呼吸内科。患者既往有颈椎病、高血压、肺源性心脏病史，否认肝炎等传染病史，无外伤及手术史，无食物及药物过敏史，无输血史，预防接种史不详，无烟酒等不良嗜好。临床诊断：慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重；慢性肺源性心脏病；高血压；变态反应性支气管肺曲霉病。

2 入院后病程进展及用药情况

入院第2日，患者体温正常，出现咳嗽、咳痰，伴气喘。血常规示：中性粒细胞百分率 77．4%，淋巴细胞百分率 14．9%，C反应蛋白 27．1 mg／L。查胸部 CT示：两肺上叶，右肺中叶及下叶支气管扩张；肺气肿；心包增厚，主动脉及冠状动脉硬化。医师给予头孢他啶治疗，患者既往患变态反应性支气管曲霉病，医师给予伊曲康唑口服治疗。第4日，患者仍有咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，感胸闷，医师改用头孢西丁治疗。第5日，患者痰培养结果示：培养生长口腔正常菌群。第7日，患者诉胃部不适，纳食一般，便秘，症状未缓解，加用枯草杆菌二联活菌胶囊。水电解质酸碱平衡检测示：氧分压（53 mmHg）低，血氧饱和度（88% ）低，总血红蛋白（174 g ／L）高。第8日，患者咳嗽、咳痰稍好转，胸闷减轻，医师停用头孢西丁，给予醋酸泼尼松片口服治疗。第16日，患者咳嗽、咳痰加重，咳白色黏痰，同时感胸闷，医师给予左氧氟沙星治疗。第25日，患者咳嗽、咳痰减少，肺部真菌感染仍可能复发，嘱其回家继续服用伊曲康唑胶囊，不适随诊。

3 分析

3．1 伊曲康唑使用分析

此患者咳嗽、咳痰、气喘，咳较多黄绿脓痰，根据患者CT检查结果及抗炎治疗效果不佳，考虑有变态反应性支气管肺曲霉病，给予伊曲康唑及泼尼松片治疗，症状好转。老年COPD患者体质弱，COPD的反复发作导致肺内正常组织结构破坏，局部防御和免疫功能降低，且在急性加重期需多种广谱抗生素抗感染，使用糖皮质激素控制喘息症状。故易继发肺部真菌感染，致使死亡率增加。治疗继发肺部真菌感染尤为重要[1]。

伊曲康唑为合成的三唑类抗真菌药，该药对浅部及深部真菌感染均有良好疗效，但应用时间较长，可由几周到1年，随着临床的广泛应用，其不良反应也时有发生[2]。其不良反应主要有：药疹，是最常见的不良反应之一，发生率为0．1% ～2%，其发生时间快者为服药后8 h、慢者接近20 d，临床表现为对称分布，压之褪色，栗米大小的红色斑疹、丘疹，伴有瘙痒感，可给予炉甘石洗剂外涂，一般7 d可治愈；肝损伤，影响肝细胞微粒体中细胞色素P450酶同工酶的活性，产生药物代谢性相互作用，从而产生肝毒性反应；生殖系统，易引起女性月经周期延长，量多；胃肠道系统，腹泻、胃黏膜出血、恶心、厌食及乏力，坚持服药后症状加重，体重下降[2]。此例患者长期服用伊曲康唑，易引起肝脏损害，使用期间同时给予保肝治疗，在住院用药第7日出现胃部不适，便秘，动脉血气分析示血 K＋（3．2 mmol／L）低，可能与伊曲康唑易引起胃黏膜出血和低钾血症有关。

在应用伊曲康唑前，应仔细询问患者是否有过敏史，是否有肝脏疾病。伊曲康唑不良反应的发生率一般随剂量的增加和疗程的延长而增加，因此护理人员应正确配置药物浓度，严格掌握输液速度，用药期间加强不良反应的监护，若可耐受则继续用药，同时采取对症保护性治疗，若不可耐受应立即停药，并按医嘱及时送检各种标本，发现异常及时处理，使药物发挥最佳疗效。

3．2 药物相互作用

伊曲康唑是CYP3A4酶抑制剂，可竞争性抑制许多经由CYP3A4酶催化的药物代谢，使这些药物血药浓度提高，药物作用延长，不良反应增加。患者入院后诉胃部不适、便秘，医师给予奥美拉唑肠溶胶囊。奥美拉唑为质子泵抑制剂，与伊曲康唑合用影响伊曲康唑胶囊吸收。合用影响伊曲康唑吸收的药物还有H2受体阻断剂、质子泵抑制剂和抗HIV药去羟肌苷。合用可降低伊曲康唑血药浓度的药物有抗结核药利福平、利福布丁、异烟肼、抗癫痫药及抗惊厥药卡马西平、苯妥英钠、扑米酮、磷苯妥英等。合用可提高伊曲康唑血药浓度的药物有磺胺异 唑、利托那韦、茚地那韦、红霉素、甲红霉素[3]。

患者高血压病史，长期服用硝苯地平，硝苯地平为钙通道阻滞剂，可使伊曲康唑在患者体内血药浓度升高，入院第8日，医师给予醋酸泼尼松片口服治疗，醋酸泼尼松片为糖皮质激素，易提高伊曲康唑血药浓度。两药同时使用，临床药师需警惕伊曲康唑可能引起的药品不良反应，如胃肠道反应，即恶心、呕吐、腹泻、便秘。临床药师在监测伊曲康唑血药浓度的同时，建议医师调整伊曲康唑用法用量，同时对不良反应对症治疗。可被伊曲康唑提高血药浓度的药物较多，例如促胃肠动力药西沙必利，糖皮质激素包括地塞米松和甲泼尼龙，心血管系统药物包括奎尼丁、地高辛、HMG－GoA还原酶抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、免疫抑制剂及抗组胺药等。

3．3 更换抗菌药物合理性分析

引起COPD急性加重最常见的原因是感染，尤其是细菌和非典型病原体，COPD患者由于体弱久病，缓解期短，发作频繁，且常年应用广谱抗生素治疗导致菌群失调，经常口服激素导致免疫力进一步下降，这些因素造成COPD患者院外感染中，G－细菌常占半数以上[4]。患者入院时体温正常，出现咳嗽、咳痰，伴气喘，咳较多黄色黏稠痰，通过胸部CT可见，患者有肺部感染症状，COPD合并细菌感染时，外周血白细胞增高，核左移。痰培养可能查出病原菌，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌等。可选用β－内酰胺类／β－内酰胺酶抑制剂，第2代头孢菌素，大环内酯类或喹诺酮类。较重者可应用第3代头孢菌素。此例患者长期入院治疗，免疫力低下，曾入住重病监护室(ICU)，病原菌考虑为耐药革兰阴性(G－)杆菌，特别是产超广谱β－内酰胺酶细菌可能性大，初期用药医师给予头孢他啶，头孢他啶对大肠埃希菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等有高度抗菌活性。对卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌抗菌活性不如头孢噻肟，临床药师建议初始用药选用头孢噻肟，头孢噻肟对克雷伯菌素等G－杆菌有强大活性，对卡他莫拉菌也有强大作用，同时对肺炎链球菌等革兰阳性(G＋)菌活性强，可广泛覆盖可能致病菌。入院第4日，患者仍有咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，感胸闷，治疗无缓解，医师改用头孢西丁治疗，头孢西丁主要针对常见革兰阳性、阴性需氧及厌氧致病菌高度敏感，主要以原型从肾脏排泄，此例患者为老年人，有不同程度肝肾功能损害，临床药师在用药过程中注意监测肌酐值。患者入院第16日，咳嗽、咳痰加重，医师给予左氧氟沙星治疗，左氧氟沙星对大多数肠杆菌科细菌，克雷伯菌、流感嗜血杆菌等G－菌有较强的抗菌活性。对化脓性链球菌、溶血性链球菌等G＋和军团菌、支原体、衣原体有良好的抗菌作用。左氧氟沙星主要从肾脏排泄，对于高龄患者，可出现高血药浓度。患者同时使用茶碱类药物，左氧氟沙星可导致茶碱血药浓度升高，出现茶碱中毒症状。建议换用阿莫西林克拉维酸钾、头孢唑肟、头孢呋辛等药治疗，由于痰培养无阳性指标，经验性用药显得尤为重要。

4 建议

COPD急性加重期常规的抗生素治疗用于出现呼吸困难加重、痰量增加和出现浓痰3个症状的任何2个症状。但加重原因是病毒或非传染源的病例，抗生素是不适用的。抗生素治疗对提高临床痊愈有确切效果，对严重患者尤其合适，选用抗生素相应的风险是治疗的失败和潜在的抗生素耐药[5]。COPD由于反复呼吸道炎症，使气道黏膜纤毛运动减弱，功能降低。真菌感染是临床上常见的机会性感染，尤以老年COPD患者继发感染常见，特别是随着广谱抗生素和激素的广泛应用，其发病率有日益增多的趋势，应引起广大医药工作者的重视[6]。结合本例患者，临床医师在对COPD急性加重期全身应用激素应适量，常规治疗效果不好，喘息加重，要考虑到肺曲霉菌感染的可能，及时诊断与治疗，在选择药物时要充分考虑抗真菌药物对肝、肾功能的影响。

COPD继发肺曲霉菌感染，临床症状较重，预后极差，在临床工作中，医务工作者应主动关注真菌感染高危因素，加强早期病情观察，积极采取有效预防措施，规范临床操作行为，为及早诊断、及时治疗提供有效依据，促进患者康复[7]。讲师，药师，研究方向为临床药学及临床药师带教、药品不良反应监测及药事管理，本文通讯作者，（电子信箱）zhangwwh＠163．com。

参考文献：

[1]王 磊．伊曲康唑治疗老年AECOPD肺部真菌感染疗效观察[J]．中国误诊学杂志，2011，11（31）：7 623 －7 624．

[2]张红娟 ．伊曲康唑的不良反应[J]．海峡药学，2011，23（3）：201 －202．

[3]王爱平．特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑不良反应和药物相互作用评价[J]．中国真菌学杂志，2010，5（1）：44 － 47．

[4]夏令平，魏瑞华，陆 竹．头孢噻肟联合超短波治疗慢阻肺感染60例临床观察[J]．中国医药导刊，2006，8（2）：118 － 120．

[5]张燕祺，马 蕾．COPD治疗现状与进展[J]．国外医学：呼吸系统分册，2005，25（Z1）：24 － 25．

[6]郝志红．慢性阻塞性疾病急性加重期合并曲霉菌感染1例治疗体会[J]．中国医疗前沿，2010，5（13）：67．

[7]朱永慧，张君玲，周爱丽．慢性阻塞性肺疾病继发肺曲霉菌感染20例护理体会[J]．中国实用神经疾病杂志，2010，13(16):23－25．