Hoffa病与P物质阳性神经纤维关系的研究进展

赖海芳，刘克敏

Hoffa病与P物质阳性神经纤维关系的研究进展

赖海芳，刘克敏

Hoffa病继发于髌下脂肪垫炎症和/或撞击，其临床特点是膝前痛。髌下脂肪垫内丰富的P物质阳性神经纤维受到伤害性刺激引起疼痛可能是Hoffa病疼痛机制之一。本文就Hoffa病与髌下脂肪垫P物质阳性神经纤维关系的研究现状进行综述。

Hoffa病；髌下脂肪垫；P物质阳性神经纤维；综述

[本文著录格式]赖海芳，刘克敏.Hoffa病与P物质阳性神经纤维关系的研究进展[J].中国康复理论与实践,2014,20(11): 1050-1052.

1 Hoffa病

1.1 定义

1904年，德国外科医师Hoffa首次提出髌下脂肪垫损伤，并命名为Hoffa病。Hoffa病又称Hoffa综合征、髌下脂肪垫损伤、髌下脂肪垫撞击综合征、髌下脂肪垫炎，是各种原因(外伤、磨损、炎症等)导致髌下脂肪垫水肿、增生、肥大，与胫股关节和/或髌股关节形成挤压或撞击，产生以膝前疼痛为主的临床症候群[1]。

1.2 病因与病理

1.2.1 病因

造成髌下脂肪垫损伤有如下主要原因。①急性损伤：主要是摔倒、跌倒等，如膝关节突然猛烈地过伸或旋转时，脂肪垫未来得及上移，而被嵌夹于股胫关节面之间，引起急性嵌顿性损伤。②慢性劳损：若股四头肌力量较弱，肌肉收缩时脂肪垫向上移动不够，在膝关节屈、伸活动时，脂肪垫可受到股胫关节面的挤压，反复的夹挤则造成慢性劳损，如运动员、三轮车工人、搬运工人等；或继发于腰、臀部及膝部其他组织损伤，造成膝部动力平衡失调。③关节炎症：如滑膜炎、妇女经前水潴留、半月板损伤。④膝反张畸形：长期膝反张畸形导致纤维变[1-3]。

1.2.2 病理

1904年，Hoffa首次提出髌下脂肪垫(Hoffa脂肪垫)。正常的髌下脂肪垫有滑膜覆盖，呈三角形，以弹力纤维为网状支架，填充于髌骨、股骨髁下部、胫骨平台前上缘和髌韧带之间，位于髌韧带深面，与髌韧带的后面结合疏松，但与髌骨下缘紧密连结，随关节屈伸运动有突入关节内的趋势，具有衬垫和润滑作用，可防止骨间摩擦，并加强膝关节稳定[1-3]。

髌下脂肪垫有丰富的血管和神经支配。当股四头肌收缩时，关节内压力升高，髌下脂肪垫成为坚硬实体，填充于膝关节腔前部的多余空间，以限制膝关节过度活动，防止摩擦、刺激，吸收震荡。慢性劳损或反复损伤，如反复长时间下蹲、剧烈运动时，关节内压力升高，关节内环境发生变化，脂肪垫和滑膜出现水肿、充血、增生、肥大等慢性无菌性炎症反应，导致发生Hoffa病。

在慢性无菌性炎症基础上，膝关节遭受外伤，导致急性无菌性炎症或加重慢性无菌性炎症反应，可使症状加重。另外，当膝关节发生骨性关节炎、类风湿关节炎或色素绒毛结节性滑膜炎等无菌性炎症时，滑膜绒毛可有不同程度的增生和水肿、充血、纤维化等物理改变，这些增生滑膜绒毛有可能挤压于各关节间隙，产生一系列症状，导致Hoffa病的发生。有个案报道，Hoffa病的后期，由于长期慢性刺激，会在髌下脂肪垫内形成骨软骨瘤[4]。

1.3 临床表现

患者均主诉疼痛，主要是膝前痛(内外侧膝眼或髌腱后方)，位置固定，多于劳累、上下楼梯、下蹲膝关节屈曲时加重。体征包括压痛、Hoffa征(+)等。髌下及内外侧膝关节间隙有明显压痛点，局部饱满，脂肪肥厚，膝关节屈伸活动受限。

Hoffa征是指患膝屈曲，以拇指对内侧、外侧脂肪垫进行持续加压，伸膝至0º或过伸膝关节时，患者感到膝前方内侧剧烈挤压痛；部分病例伴有关节弹响、关节绞索或股四头肌萎缩。其中Hoffa征是Hoffa病专有的体征[5-6]。

1.4 辅助检查

辅助检查包括X线片、MRI和关节镜检查。部分X线片提示膝关节有轻度退行性变，严重者侧位片可在髁前见到钙化点。这些只是Hoffa病的间接征象。

MRI是诊断Hoffa病的有效手段，以膝关节矢状面T1加权像显示髌下脂肪垫组织最佳。T1加权表现为脂肪垫中小纤维小梁形成，并与脂肪组织形成明显对比[7-11]。

关节镜检查可见脂肪垫体积增大，可将半月板前角覆盖，脂肪垫表面滑膜充血或纤维化。被动屈伸膝关节可见脂肪组织在髌股关节和/或胫股关节间挤压或者撞击[12]。

2 P物质过表达与慢性疼痛和炎症相关

自1931年Euler首次提出P物质(substance P,SP)[13]以来，许多研究都关注中枢、自主神经系统和外周神经系统中神经递质P物质的作用。

P物质是一种伤害性神经递质，除了疼痛的调解，外周P物质的释放可以引起旁分泌的促炎效应[14]。这种形式的神经炎症基于血管扩张，引起血浆蛋白外渗和白细胞黏附。此外，P物质还具有自身受体功能，可以刺激产生肌醇-1,4,5-三磷酸[15]。

P物质的释放被视为炎症和慢性疼痛综合征病理生理的一个关键机制。Yoshida等测定人下颌关节中不同部位P物质的浓度，受试对象包括既往有下颌关节疼痛和没有下颌关节疼痛者。有疼痛既往史受试者的下颌关节标本中，血管周围P物质的表达水平更高[16]。Levine等的研究表明，突触部位分泌的P物质会加重实验性关节炎的严重程度[17]。

3 Hoffa病与P物质阳性神经纤维的关系

Magi等将Hoffa病分为急性期和慢性期2个阶段。炎症在Hoffa病的急性期起主要作用，髌下脂肪垫纤维化和瘢痕组织形成则在慢性阶段担任主要角色[1]。髌下脂肪垫包含许多滑膜组织，滑膜组织内包含可发展为骨软骨瘤的祖细胞，在长期慢性刺激下，Hoffa病终末期可发展形成骨软骨瘤[4]。

关于Hoffa病疼痛机制的研究甚少，其中可能包括患部髌下脂肪垫内痛觉神经纤维对无菌性炎症化学物质刺激的传导、髌下脂肪垫内骨软骨瘤受到挤压等。P物质阳性神经纤维是痛觉神经纤维，国内外学者通过研究膝关节内P物质阳性神经纤维的分布来解释Hoffa病疼痛的机制。

1998年，Dye在没有关节内麻醉的情况下对自己的膝关节进行关节镜检查，他证实髌下脂肪垫是一个对疼痛高度敏感的结构，它可能有丰富的痛觉神经纤维[18]。

他将关节镜触诊膝关节内不同结构所产生的感觉从主观上分4个等级，从没有感觉(0)至重度疼痛(4)，并把痛觉分成空间定位准确的痛觉(A)和空间定位模糊的痛觉(B)。膝关节内不同结构被触产生的感觉不同：髌骨关节软骨的感觉等级为0，交叉韧带中间部分的感觉等级从1至2B不等，而交叉韧带插入点的感觉等级从3至4B不等，半月板软骨的感觉等级介于半月板内侧缘的1B至半月板关节囊边缘的3B之间，而前滑膜、脂肪垫和关节囊的感觉等级为4A。

1999年，Witonski等第一次描述了髌下脂肪垫内的P物质阳性神经纤维。他们发现P物质阳性神经纤维在膝关节周围的软组织内广泛存在，包括韧带、滑膜和髌下脂肪垫，在某些情况下，骨组织也含有P物质阳性神经纤维。此外，Hoffa病患者的髌下脂肪垫和髌骨内侧支持带中比其他部位含更多的P物质阳性神经纤维，Hoffa病患者膝关节内P物质阳性神经纤维的数量多于前十字韧带损伤术后、半月板病变术后和膝关节骨性关节炎的患者(对照组无膝前疼痛病史)。因此，Witonski等认为，髌下脂肪垫内丰富的P物质阳性神经纤维受到刺激后产生疼痛，这可能是Hoffa病疼痛的机制之一[19]。

基于髌下脂肪垫对疼痛的高度敏感性，Bennell等进一步研究髌下脂肪垫受刺激后产生疼痛的性质。2004年，Bennell等研究高渗盐水注入髌下脂肪垫后产生的膝前疼痛的性质。这项研究结果显示，在没有膝关节疼痛既往史者的内侧髌下脂肪垫中注射5%高渗盐水0.20～0.25 ml，可以产生中度至重度疼痛，严重时疼痛不仅限于局部，还可放射至远处[20]。他们认为受试者描述的疼痛是由于脂肪垫内化学感受器受到高渗盐水的刺激引起。疼痛不太可能由注射的机械效应产生，因为相同体积的等渗盐水注入对侧(健侧)膝关节，并没有引起疼痛或仅引起持续不到90 s的极微小疼痛。另外，通过针道泄露的盐水激活皮肤感受器所引起的疼痛也已被麻醉消除。再者，MRI结果显示，高渗盐水仅限于脂肪垫内，并没有渗透到关节囊或髌腱。他们的实验也进一步证实Dye等描述的髌下脂肪垫的疼痛敏感性。

早期的研究大多数都是半定量的。2005年，Bohnsack等用神经组织学方法定量评估髌下脂肪垫和邻近滑膜组织中神经纤维的大小、分布和数量。他们发现，在髌下脂肪垫和滑膜中，小神经比中等神经和大神经的数量更多[21]，这支持了Kennedy等提出的膝关节终端感觉神经支配这一假说[22]。结果还显示，P物质阳性神经纤维在髌下脂肪垫和相邻滑膜组织内都有发现。髌下脂肪垫中P物质阳性神经纤维含量丰富，并且P物质阳性神经纤维在髌下脂肪垫中与血管的关联比在相邻滑膜中更密切。Bohnsack等的神经组织学研究表明，髌下脂肪垫内丰富的P物质阳性神经纤维能够感受伤害性刺激，导致明显膝前痛[21]。

已有研究证明，尽早运用关节镜技术，采用刨削器行髌下脂肪垫切除术，可直接解除关节对病变脂肪垫的挤压，阻断病变组织中神经末梢对无菌性炎症化学物质刺激的传导，消除造成膝前疼痛的激惹点，疗效显著，并发症少[23]。

综上所述，髌下脂肪垫内丰富的P物质阳性神经纤维受到伤害性刺激后产生疼痛可能是Hoffa病疼痛机制之一。

[参考文献]

[1]Magi M,Branca A,Bucca C,et al.Hoffa disease[J].Ital J Orthop Traumatol,1991,17(2):211-216.

[2]Larib A,Cyteval C,Hamoui M,et al.Hoffa's disease:A report on 5 cases[J].Diagn Interv Imaging,2014,22(14):200-209.

[3]Dragoo JL,Johnson C,McConnell J.Evaluation and treatment of disorders of the infrapatellar fat pad[J].Sports Med,2012, 42(1):51-67.

[4]Turhan E,Doral MN,Atay AO,et al.A giant extrasynovial osteochondroma in the infrapatella fat pad:end stage Hoffa's disease[J].Arch Orthop Trauma Surg,2008,128(5):515-519.

[5]Sivrioglu AK,Ozyurek S,Incedayi M,et al.A rarely diagnosed cause of anterior knee pain:Hoffa's disease[J].BMJ Case Rep, 2013,10(11):87-95.

[6]Park JH,Park JH,Lee AH,et al.An unusual presentation of Hoffa's disease in an elderly patient with no trauma history:a case report[J].Acta Orthop Traumatol Turc,2011,45(3): 195-199.

[7]Jacobson JA,Lenchik L,Ruhoy MK,et al.MR imaging of the infrapatellar fat pad of Hoffa[J].Radiographics,1997,17(3): 675-691.

[8]Emad Y,Ragab Y.Liposynovitis prepatellaris in athletic runner (Hoffa's syndrome):case report and review of the literature[J]. Clin Rheumatol,2007,26(7):1201-1203.

[9]Saddik D,McNally EG,Richardson M.MRI of Hoffa's fat pad[J].Skeletal Radiol,2004,33(8):433-444.

[10]Samim M,Smitaman E,Lawrence D,et al.MRI of anterior knee pain[J].Skeletal Radiol,2014,43(7):875-893.

[11]De Smet AA,Davis KW,Dahab KS,et al.Is there an association between superolateral Hoffa fat pad edema on MRI and clinical evidence of fat pad impingement?[J].AJRAm J Roentgenol,2012,199(5):1099-1104.

[12]von Engelhardt LV,Tokmakidis E,Lahner M,et al.Hoffa's fat pad impingement treated arthroscopically:related findings on preoperative MRI in a case series of 62 patients[J].Arch Orthop Trauma Surg,2010,130(8):1041-1051.

[13]Euler US,Gaddum JH.An unidentified depressor substance in certain tissue extracts[J].J Physiol,1931,72(1):74-87.

[14]Harrison S,Geppetti P.Substance P[J].Int J Biochem Cell Biol,2001,33(6):555-576.

[15]Malcangio M,Bowery NG.Peptide autoreceptors:does an autoreceptor for substance P exist?[J].Trends Pharmacol Sci, 1999,20(10):405-407.

[16]Yoshida H,Fujita S,Nishida M,et al.The expression of substance P in human temporomandibular joint samples:an immunohistochemical study[J].J Oral Rehab,1999,26(4):338-344.

[17]Levine JD,Clark R,Devor M,et al.Intraneuronal substance P contributes to the severity of experimental arthritis[J].Science,1984,226(4674):547-549.

[18]Dye SF,Vaupel GL,Dye CC.Conscious neurosensory mapping of the internal structures of the human knee without intra-articular anesthesia[J].Am J Sports Med,1998,26(6): 733-777.

[19]Witonski D,Wagrowska-Danielewicz M.Distribution of substance-P nerve fibers in the knee joint in patients with anterior knee pain syndrome[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 1999,7(3):177-183.

[20]Bennell K,Hodges P,Mellor R,et al.The nature of anterior knee pain following injection of hypertonic saline into the infrapatella fat pad[J].J Orthop Res,2004,22(1):116-121.

[21]Bohnsack M,Meier F,Walter GF,et al.Distribution of substance-P nerves inside the infrapatellar fat pad and the adjacent synovial tissue:a neurohistological approach to anteriorknee pain syndrome[J].Arch Orthop Trauma Surg,2005,125(9): 592-597.

[22]Kennedy JC,Alexander IJ,Hayes KC.Nerve supply of the human knee and its functional importance[J].Am J Sports Med, 1982,10(6):329-335.

[23]Ogilvie-Harris DJ,Giddens J.Hoffa's disease:arthroscopic resection of the infrapatellar fat pad[J].Arthroscopy,1994,10 (2):184-187.

Advance in Hoffa's Disease and Substance P Positive Nerve Fibers(review)

LAI Hai-fang,LIU Ke-min.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

Hoffa's disease is the clinical condition characterized by anterior knee joint pain secondary to inflammation and/or impingement of the infrapatellar fat pad.The substance P positive nerve fibers rich in the infrapatellar fat pad were stimulated by the noxious stimuli,which may associated with the pain of Hoffa's disease.The relationship between Hoffa's disease and substance P positive nerve fibers in the infrapatellar fat pad was reviewed in this paper.

Hoffa's disease;infrapatellar fat pad;substance P positive nerve fibers;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.11.013

R684.7

A

1006-9771(2014)11-1050-03

2014-08-01

2014-08-21)

中央级公益性科研院所基本科研项目(No.2014CZ-11)。

1.首都医科大学康复医学院，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院骨科，北京市100068。作者简介：赖海芳(1991-)，女，汉族，福建宁德市人，硕士研究生，主要研究方向：骨关节康复。通讯作者：刘克敏(1964-)，男，汉族，山西太原市人，博士，主任医师，主要研究方向：骨关节康复。E-mail:keminlqliu@sina.com。