激素性股骨头缺血坏死病理机制的研究进展

郭自强 刘万林

内蒙古医科大学第二附属医院骨科，内蒙古呼和浩特 010050

激素性股骨头缺血坏死（SANFH）是指由于激素使用过量引起的骨细胞、脂肪细胞及骨髓造血细胞坏死的病理过程，股骨头坏死会造成患者永久性的关节塌陷及骨变形，严重影响其生活质量[1-2]。目前关于SANFH 发病机理的研究尚未完全明确，相关学说较多，基于此该研究对激素性股骨头缺血坏死的病理机制研究进展进行探讨。

1 诱导性细胞凋亡

诱导性细胞凋亡被认为是激素性股骨头缺血坏死的重要发病机理之一，国外相关文献表明，取激素性股骨头缺血患者的骨组织标本，发现其TUNEL 阳性细胞的比例数明显提升，证明股骨头缺血坏死与骨细胞的凋亡存在密切的联系[3-4]。在宋奕等人[5]的对该学说的研究中，将糖皮质的激素受体（GR）认为是引起激素性骨细胞凋亡的介导者，GR 对骨样细胞成骨分化活动具有抑制作用，其中MC3T3-E1 骨样细胞的凋亡与具较高浓度的地塞米松有一定联系。综合文献可以得到，骨细胞凋亡与激素的诱导作用具有相关性，激素的使用会刺激骨细胞凋亡，同时若SANFH情况加重，骨细胞的凋亡率也会持续升高，表现为凋亡小体出现率随时间推移而提升，最终导致股骨头坏死[6]。

激素诱导性细胞凋亡的机理是在骨组织中，主要包含骨细胞、骨髓细胞、成骨细胞及破骨细胞，骨细胞的凋亡则主要发生在成骨细胞与骨细胞中，在破骨细胞的凋亡也非常少见，原因在于激素能够对成骨细胞、骨细胞产生直接性的作用，抑制其细胞前体的合成，从而刺激其细胞凋亡，但破骨细胞则未受到激素影响。成骨细胞、骨细胞的凋亡会引起骨量的减少与流失，造成股骨头的坏死。现阶段关于SANFH 骨细胞的凋亡信号转导研究包括线粒体的通路研究与死亡受体的通路研究，通过分析细胞内部接收到的细胞凋亡信号的转导通路，能够观察到靶分子激活所带来的细胞效应，帮助明确SANFH 中骨细胞凋零的确切原因[7]。

2 诱导性骨质疏松

激素的过量或长期使用易延缓人体骨生成的速度，增加骨组织的吸收量，临床表现为骨质疏松。原因在于激素能够增加骨髓中的破骨细胞的数量，中断或破坏骨小梁结构，造成骨质严重流失，引起骨组织生物力学能力的降低。北京大学人民医院风湿免疫科的张学武[8]对糖皮质激素诱导的骨质疏松的特点进行了探讨，认为骨质疏松发生的首要因素即为糖皮质激素的使用，且骨折的发生率与激素的使用剂量呈正相关，其研究发现，口服3～6 个月激素后骨折的风险性开始增加，以强的松为例，若其每日用量≤5 mg，髋部及椎体的骨折风险性可达20%，若每日用量≥20 mg，风险性则提升到60%，此时若继续增加激素的使用剂量，还会提升其他部位的骨折发生率。

在骨组织中，成骨细胞是用来生成基质或骨质的细胞，而激素的使用会对成骨细胞的增殖产生抑制作用，从而减少了骨质及基质的产生。另外激素还会刺激患者骨髓基质中的干细胞，增强其对破骨细胞的分化能力，此时破骨细胞的分化速度开始明显快于成骨细胞的分化速度，从而造成股骨头的塌陷、坏死[9]。在骨质的含钙量方面，促卵泡成熟激素受激素影响，其对睾丸酮与雌激素的生成能力受到抑制，其中雌激素水平的降低会引起钙素水平的降低，造成骨质疏松与骨质流失。骨质疏松被认为是激素性股骨头缺血坏死的中间环节，由上述诱导机理可知，长期或过量使用激素会导致骨生成的速度降低，在塌陷区还会出现受压缩的毛细血管与骨髓细胞，导致股骨头缺血坏死。

3 激素影响血液流变学

激素对血液流变学的影响具体包括提升血黏度、损害微血管以及阻碍血管再生，当血液黏度提升，血液供应量减少，或血管结构遭到破坏且无法进行再生时，骨组织自我修复能力会受到严重影响，最终导致股骨头缺血坏死。相关研究证实，糖皮质激素对毛细血管中的血细胞凝聚具有刺激作用，造成血液黏度提升，血浆蛋白及血脂水平增高，血流速度降低[10]。杨雨润等人[11]关于激素损害微血管的研究认为在使用糖皮质激素后，血管中的内皮细胞会产生氧化的应激反应，促进生成活性氧簇（ROS），ROS 会对内部细胞造成损害，从而损伤微血管。综合相关研究可得，激素的使用对软骨下部的间质水肿、静脉淤血及小动脉结构造成破坏，损伤内弹力膜的完整性，最终阻碍股骨头的血液供应，导致股骨头缺血坏死。

糖皮质激素能够降低红细胞间存有的静电排斥与可变性，使之出现聚集现象，增加了血液微循环的阻力，造成血液流动的速度减缓，血液的粘稠度增加。另外，股骨头坏死与微血管损伤之间存在密切关系，骨坏死会导致股骨头中的微血管出现栓塞，最终坏死，而微血管的损伤又将进一步加重股骨头的坏死程度，形成恶性循环，因此，对股骨头坏死患者使用激素应非常谨慎[12]。在血管生成方面，内皮细胞生长因子（VEGF）是促成血管再生的重要因子，但激素的使用明显阻碍骨髓组织与骨细胞中VEGF的表达，使得股骨头内的再生血管与血运量明显减少，影响血液流变水平，从而造成股骨头缺血坏死。

4 讨论

通过了解激素性股骨头缺血坏死的病理机制的相关学说及研究，可以明确其中的机制与诱导原因具有一定复杂性，不同的研究与学说均是对其中一点进行重点观察与探究，但各病理机制间并非独立存在，而是相互联系的，激素的长期或过量使用会诱导骨细胞凋零、引起骨质疏松、影响血液流变学，多种因素共同作用下导致股骨头缺血坏死。目前关于激素性股骨头缺血坏死的研究缺少统一定论，要促进激素性股骨头缺血坏死研究的发展，首先需探索出标准的造模法，动物模型对股骨头的早期坏死到后期的塌陷演变的模仿，难以达到实验与研究的需求，导致实验所得结论不能全面、完整、客观地反应该病的病理变化过程。另外还需进一步对造成股骨头坏死的诱导因素进行更加全面的分析；从而提升疾病发现与治疗的及时性，尽早控制病情，提升激素性股骨头缺血坏死的治疗效果。

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