氯吡格雷反应性的研究进展

马文芳 综述 梁岩 审校

(中国医学科学院北京协和医学院北京阜外心血管病医院，北京 100037)

氯吡格雷是目前运用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药，作为一种前体药，口服后需要在肝脏细胞色素P450(CYP)同工酶的作用下通过两步转化，成为活性代谢物发挥作用，转化率不一致及存在药物相互作用等致使氯吡格雷的抗血小板作用存在个体差异，15%～30%的患者对氯吡格雷表现为无反应性[1]。氯吡格雷低反应性依据不同的血小板功能检测方法，各个文献报道不一，但明确的是虽然不同的研究采用不同的检测方法和高残余血小板反应性(high on-clopidogrel platelet reactivity，HPR/high residual platelet reactivity，HRPR)定义，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)依赖的HPR可以作为预测心肌梗死、支架血栓、缺血事件的危险因素(OR3.00，4.14，4.95;P＜0.000 01)，特别强调的是存在HPR的患者，其心血管死亡的风险是正常反应者的3.4倍[2]。正是由于上述原因，才使得不同的血小板功能检测方法在特定人群中得以运用。其理想目标是，指导使用最佳治疗剂量或改变治疗策略，用于预防或治疗血栓的同时尽量减少出血风险。现就氯吡格雷反应性的定义、机制、相关血小板功能检测方法、低反应性患者的治疗策略等方面做一综述。

1 氯吡格雷反应性的定义

临床实践中，部分患者在标准双联抗血小板治疗后仍有反复缺血或血栓栓塞事件的发生。最早于2003年Gurbel等[3]首次提出“氯吡格雷抵抗”用于解释这一现象。而Muller等[4]将其定义为给予氯吡格雷600 mg负荷剂量后4 h对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低＜10%，而降低10% ～29%则定义为半抵抗，抑制＞30%为正常反应。但这些都只是最初的经验之谈。由于缺乏方法学上的标准化，对抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一定义。随着研究进展，发现接受双联抗血小板治疗的患者，对氯吡格雷抗血小板治疗的反应存在多样性，血小板抑制率以钟型曲线成连续正态分布，由此Angiolillo等[5]提出“抗血小板反应多样性(variability of platelet response)”的概念。通常是指同一种抗血小板药物产生不同抗血小板效应:低反应者(血小板抑制率下降或HRPR)可能发生较高的血栓事件，而高反应者(血小板抑制率升高)则可能引发出血风险。

2 氯吡格雷反应性差异的机制

影响氯吡格雷反应性的变量包括遗传因素、代谢参数、与其他药物的相互作用等。CYP酶的多种同工酶参与氯吡格雷在肝脏的两步代谢，基因多态性会影响所编码的酶的活性，影响氯吡格雷的代谢水平，表现为不同的抗血小板反应性。体外试验[6]证实CYP酶同工酶中CYP2C19酶发挥重要作用，第一步转化中贡献率为44.9%;同时参与第二步转化，贡献率为20.6%。ELEVATE-TIMI56 研 究[7]显 示，携 带CYP2C19*2基因者，编码的CYP2C19酶活性降低，氯吡格雷活性代谢物的转化率降低，纯合子患者，即使使用常规维持量4倍(300 mg)的氯吡格雷，对血小板的抑制作用仍然较差。而CYP2C19*17等位基因变异与CYP2C19酶的活性增加相关，增强血小板对氯吡格雷治疗的反应性，有研究[8]显示CYP2C19*17等位基因携带者出血风险增加，尤其是纯合子携带者(OR3.27，95%CI1.33 ～8.10)，但不增加缺血事件风险。而最近一篇Meta分析[9]却得出CYP2C19只是与氯吡格雷的反应性相关，与心血管事件的发生无相关性的结论。也有研究阐述了氯吡格雷同那些同样通过CYP系统代谢的药物之间的相互作用，这些药物包括阿托伐他汀[10]、奥美拉唑[11]及钙通道阻滞剂[12]等。然而，没有一致的确切证据表明上述药物相互作用具有临床意义[13-15]，联合用药的优势仍大于理论上的危害。相关指南依然鼓励给予冠心病患者他汀类药物、胃肠道出血者质子泵抑制剂。另外，还可以选用其他血小板膜P2Y12受体拮抗剂，或是用亲水性他汀类药物代替阿托伐他汀，泮托拉唑或雷尼替丁等非CYP同工酶代谢药物代替奥美拉唑[16]。

3 不同血小板功能检测方法的运用

血小板功能检测方法根据原理不同分为:黏附功能检测、聚集功能检测、释放功能检测及其他[代谢产物检测、全血电阻抗法、切应力法、血栓弹力图(TEG)法等]。血小板聚集功能与血栓形成直接相关，大多方法针对聚集功能设计。

光比浊法血小板聚集率(LTA)最为经典，采用经离心的分离血浆中加入诱聚剂的方法检测透光率的改变，实现对血小板抑制功能的测定。RECLOSE 2-ACS研究[17]将急性冠状动脉综合征(ACS)患者接受氯吡格雷负荷量治疗后ADP诱导的血小板聚集率≥70%定义为HRPR，HRPR患者2年心源性死亡、非致死性心肌梗死、急性血运重建及脑卒中主要终点事件发生率显著升高(14.6%vs 8.7%，P=0.003)。许多研究报道了LTA定义的血小板低反应性与不良事件的相关性，一度推崇为相对的“金标准”，但是其方法学上的缺陷，如用血量大、检测时间长、重复性差、并需专业技术员操作等，限制了其在临床实践中的运用。

快速血小板功能分析仪(VerifyNow)是将全血血样吸入特制的较薄的检测池内进行光电比色检测，通过比较血样与诱聚剂致血小板聚集前后光通量的改变测量血小板聚集率。ADAPT-DES研究[18]发现，在接受药物洗脱支架治疗的患者中，将服用氯吡格雷后血小板反应单位(platelet response unit，PRU)＞208定义为氯吡格雷低反应性，则该组患者与支架内血栓形成(HR2.49，P=0.001)、心肌梗死 (HR1.42，P=0.01)密切相关，并可以对抗主要出血事件 (HR0.65，P=0.04)。受试者工作特征曲线(ROC)分析预测支架内血栓形成的最佳截点是PRU 206。作为全自动化床旁检测设备，其简单、快速、标准化的特点使其得以广泛运用。然而红细胞的存在对检测结果有干扰，也具有用血量大、检测敏感性不高等不足。

血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法是使用流式细胞技术检测出血小板 VASP磷酸化(反映P2Y12受体的抑制效应)的程度，并以VASP指数表示残余血小板再活化的平均水平。Barragan等[19]在一项回顾性研究发现VASP指数高于50%与亚急性支架内血栓形成有较强的相关性，该结果后来在一些前瞻性研究中被证实。而Blindt等[20]观察到VASP指数高于48%是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后高危患者中支架内血栓形成的唯一独立预测指标。VASP目前开始受到欧美国家青睐，主要是看中其两个优势:一是测量P2Y12受体拮抗剂最特异的方法，二是与临床事件的相关性较高，但仪器设备较为昂贵。

其他检测方法如多电极血小板聚集率(MEA)是通过加入诱聚剂后血小板发生聚集堆积在电极上，通过检测电极阻抗的变化反映血小板聚集率;Multiplate采用稀释全血，通过检测电场中加入诱聚剂前后电极间电流的变化来判断血小板的聚集程度;Plateletworks则是基于加入诱聚剂前后血小板数量的变化来反映血小板聚集功能;血小板功能分析仪(PFA)-100使用枸橼酸钠抗凝的全血在高切应力条件下通过诱导剂覆盖的微孔，测定血小板血栓封闭微孔的时间(封闭时间)反映血小板聚集率;椎板分析仪(Impact-R)是将全血置于均一的旋转切应力场中，对黏附于旋转杯壁的血小板自动染色，通过图像分析软件进行定量测量。上述方法采用不同的方法学原理，均在一定程度上反映血小板聚集功能，各有优势与不足，但相对来说在测定氯吡格雷反应性方面，这些方法积累的证据不如LTA、VerifyNow、VASP多，还需进一步验证。

TEG是通过测定凝血过程中，凝块切应弹力的变化，反映凝血酶的形成与血小板激活，最早用于各种围手术期凝血功能监测。其描记的时间-凝块强度曲线中，以最大幅度(maximum amplitude，MA)值为指标。改良的TEG/血小板图(thrombelastograph platelet mapping)，通过加入蛇毒凝血酶和活化的ⅩⅢa因子产生纤维蛋白网(MA值反映纤维蛋白水平);加入血小板激活剂花生四烯酸或ADP后，未被抗血小板药抑制的血小板被激活，并与纤维蛋白交联形成血凝块，此MA值反映纤维蛋白和活化的血小板共同形成的血凝块强度。通过对比MA值，就可以计算出未被抑制的血小板比例，从而计算出抗血小板药物的作用大小[21]。从2006年开始运用于评价冠心病抗血小板治疗效果以来，有研究显示在检测氯吡格雷反应性时，TEG 与 LTA[22]、VASP[23]具有较好的相关性;TEG 检测的氯吡格雷低反应性与PCI术后缺血事件的发生有相关性[24]，但样本量均较小;由于针对不同血小板聚集途径的检测特异性与主流方法相比略差，故一直没有被大规模临床试验所采用。目前TEG在国内应用较为广泛，但其运用价值有待进一步观察和评价。

4 不同血小板功能检测方法的比较

POPULAR研究[25]对1 069例 PCI患者进行同步测量，评价多种血小板功能检测方法预测临床事件包括全因死亡、非致死性心肌梗死、支架血栓形成、缺血性卒中的能力。1年后，以LTA划分为氯吡格雷低反应性者主要终点事件发生率为11.7%，而划分为正常反应性者为6.0%，P＜0.001;同样VerifyNow检测低反应与正常反应者事件比率为13.3%vs 5.7%，P＜0.001;Plateletworks检测为 12.6% vs 6.1%，P=0.005。三种方法 ROC下面积分别为 0.63，0.62，0.61。而Impact-R与PFA-100未显示出不良事件的预测能力。

Liang等[26]在 82例 ACS患者中比较了 LTA、MEA、VASP测定的血小板聚集率与血浆中氯吡格雷活性代谢物水平之间的关系。在给药第1天、第7天、第14天均得出氯吡格雷活性代谢物峰水平与VASP结果中度相关(r=－0.576 7～－0.419 8)，与LTA(r= －0.465 6～ －0.304 6)和MEA(r=－0.338 4～－0.381 9)弱相关。Bouman等[27]也发现氯吡格雷活性代谢物水平与VASP、VerifyNow、LTA之间中度一致性，说明上述方法虽可用于测量氯吡格雷治疗后血小板的抑制程度，但仍非最为准确的手段。

5 氯吡格雷低反应性患者改变治疗策略对临床结局的影响

为了提高氯吡格雷低反应性患者的临床预后，几种治疗策略相继提出，包括增加剂量、联合用药、使用新型P2Y12受体拮抗剂、血小板功能检测指导下的个体化治疗等，所得结果并不一致。总体来说，新型口服抗血小板药占有明显优势，而在监测指导下的抗血小板治疗策略调整并未显现出预期的疗效。

Cuisset等[28]在292例行PCI的非ST段抬高性心肌梗死患者中得出氯吡格雷低反应性患者使用600 mg氯吡格雷负荷量不仅使血小板反应性得以改善，同时1个月时心血管事件发生率降低(12%vs 5%，P=0.02);再者，也有研究显示血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以改善氯吡格雷低反应性患者的预后[29-30]。

PLATO 研究[31]、TRITON-TIMI38 研究[32]结果奠定了替格瑞洛及普拉格雷在ACS患者运用中的价值。RESPOND研究[33]显示对氯吡格雷无反应或反应低下的患者，改用替格瑞洛治疗后能很好地降低血小板的聚集率[(59±9)%vs(35±11)%，P＜0.000 1]。Brandt等[34]利用比浊法发现普拉格雷负荷量60 mg能在给药后30 min使健康志愿者血小板抑制率达20%以上，24 h内最大血小板抑制率达78.8%，较氯吡格雷300 mg(1.5 h，35.0%，P＜0.001)能够更快、更有效、更持久地抑制血小板功能。

GRAVITAS研究[35]是首个采用VerifyNow测量血小板功能以调整抗血小板治疗，预期改善PCI患者预后的随机对照试验。结果显示，在2 214例氯吡格雷低反应性患者中，增加氯吡格雷至双倍剂量与标准剂量相比，尽管30 d时血小板抑制率得以明显改善(63%vs 40%，P＜0.001)，6个月时心血管死亡、非致死性心肌梗死和支架内血栓形成的发生率无显著差异(2.3%vs 2.3%，P=0.97);但并不增加 GASTO[Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries(GUSTO)definition]重度或中度出血的风险。TRIGGER-PCI研究[36]使用 VerifyNow对3 492例接受PCI治疗的稳定性冠心病患者进行检测。将其中423例HRPR(PRU＞208)的患者随机分为继续氯吡格雷组和更换为普拉格雷组，却由于临床终点事件(6个月时心源性死亡或心肌梗死)低于预期发生率(总共只有1个事件)且无显著差异而提前结束。然而，ARCTIC研究[37]将2 440例拟行支架置入术的ACS患者随机分为标准治疗组与血小板功能监测组(VerifyNow)，监测组中使用了可调整的多种策略:阿司匹林低反应性患者使用静脉阿司匹林;氯吡格雷低反应性患者使用双倍剂量氯吡格雷、或普拉格雷、或血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。虽然出院后2～4周监测组再次测量血小板反应性显示血小板抑制率较初次测量时下降了50%左右(15.6%vs 34.5%，P＜0.001)，但与标准治疗组相比，1年内死亡、心肌梗死、支架血栓、脑卒中或紧急血运重建的复合终点事件无显著差异(34.6%vs 31.1%，HR1.13，95%CI0.98 ～1.29，P=0.1)。

6 总结

首先，随机对照试验[31-32，38]显示强化抗血小板治疗可以使ACS患者明显获益，特别是新型P2Y12受体拮抗剂，欧美指南[39-40]明确推荐替格瑞洛用于所有ACS患者，包括替换已用氯吡格雷者(Ⅰ，B)，普拉格雷用于ACS中未使用P2Y12拮抗剂且拟行PCI的患者(Ⅰ，B)，但应强调警惕出血的发生;队列研究以及Meta分析明确了ACS患者中氯吡格雷低反应性与不良临床结局的相关性[2，41];然而，一些队列研究以及随机对照研究中[29-30，35-37，42]，当把氯吡格雷低反应性作为风险变量纳入分组时，与正常反应者相比，低反应性患者能否从加强抗血小板治疗中取得临床事件的获益，目前还存在较大的争议，虽然这些措施对血小板的抑制作用确实是增强的。

其次，用于检测氯吡格雷反应性的血小板功能检测方法目前也并没有广泛应用于临床中，主要原因是在选择最合适的检测方法，以及最合适的诊断界值以鉴别高风险患者上还缺乏共识，其检测结果明显的变异性是基于检测方法本身;同时，与常规抗血小板治疗相比，单一的血小板功能检测指导下所谓的“个性化抗血小板治疗策略”是否能成功改善预后尚不明确;据此欧美指南均不支持常规对置入支架的患者采用血小板功能检测。2011年ACCF/AHA及ESC均在不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死患者管理指南[43-44]中提出基因和/或血小板功能检测只考虑在有选择的氯吡格雷治疗的患者中应用(Ⅱb，B)。因此在临床实践中，有关各种血小板聚集功能检测的方法均不适于广泛应用，而应针对有选择的特殊患者，作为个体化治疗的指导和参考。

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