经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄的病理生理的研究进展

吴月环1赵瑞平2

（1、内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古包头014040；2、包头市中心医院，内蒙古包头014040）

综述及其他

经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄的病理生理的研究进展

吴月环1赵瑞平2

（1、内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古包头014040；2、包头市中心医院，内蒙古包头014040）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI)术后再狭窄（restenosis，RS）是动脉壁对机械损伤的愈合反应。RS与内皮细胞损伤、血栓形成、炎症反应、平滑肌细胞增殖迁移等机制有关，其中平滑肌细胞增殖迁移是RS形成的主要原因。

PCI术后；再狭窄；病理生理

PCI术目前已成为冠心病患者治疗的主要手段之一，其能很好地实现患者的血运重建，抢救频死心肌，从而减轻患者的临床症状。但是，目前国外一系列大规模的临床试验表明，药物涂层支架的再狭窄率仍在5%左右[1]。RS成为临床医师面临的一个棘手问题。因此，探究RS发生的病理生理过程显得尤其重要。现将其研究进展做一综述。

1 PCI过程致血管内皮细胞损伤，启动RS

Mizia-stec等[2]研究表明，血管内皮受损及内皮功能的减退是PCI术后再狭窄的始发因素。人体内皮细胞能分泌如下几种生物活性物质：内皮素-1 （endothelin-1，ET-1）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、5-羟色胺、一氧化氮、E-选择素、细胞间黏附分子-1、血管内皮黏附分子-1等，共同维持血管的舒缩平衡。支架的植入使内皮细胞分泌功能失调，各种活性物质之间原有平衡被打破，形成一个新的网络系统。各种活性物质中收缩作用最显著的是ET-1。ET-1主要通过增加细胞内Ca2+数量而促进ras、fos、c-jun等癌基因的表达，使细胞周期调节基因CD-2和Cyclin-A的表达增加，诱导血管平滑肌细胞（Vascular Smoothmuscle Cells，VSMC)有丝分裂并改变其表型。

2 内皮下基底膜暴露、血小板血栓、纤维蛋白原等可诱导PCI术后血栓形成

2.1 内皮损伤后，基底膜暴露，胶原、纤维粘连素和促凝物质释放入血，TXA2/PGI2比值升高，内源性和外源性凝血系统被激活，血小板在损伤部位大量聚集、黏附，分泌凝血因子，激活凝血酶，从而促进局部血栓形成[3]。

2.2 已形成的血小板血栓可吸引更多的血小板不断黏附聚集在原有血小板血栓表面，导致血小板血栓越来越大，血管内膜增厚导致血管狭窄[4]。

2.3 Lupi A等[5]研究表明，PCI术后，血管内膜表面被纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）覆盖，血小板、单核细胞等黏附在其表面，从而形成血栓。随后，肌动蛋白阳性细胞聚集覆盖于血栓表面形成“帽”状结构，将受损血管壁愈合。

3 炎症反应在RS过程中的作用

CRP、TNF-α、白介素等炎症因子可预测RS的发生及程度。

4 VSMC的增殖迁移是RS形成的关键

VSMC是一种高度特化的细胞，正常情况下处于细胞循环的Go期，分为合成型和收缩型两种表型。Bonta等[6]实验证明，PCI术引起了血管壁的损伤，中膜VSMC向内膜迁移并由正常的收缩型向合成型转变，合成和分泌多种生长因子及细胞因子，产生和分泌胶原和细胞外基质，引起RS。增生的平滑肌细胞、细胞外基质，微血栓、内皮细胞组成了新生内膜。Backed等[7]研究表明，PCI术后RS的发生与细胞外基质的沉积有密切关系。Osherow AB等[8]对PCI术后新生内膜进行病理组织学研究表明，在新生内膜中细胞成分占11%，而细胞外基质达到89%。而细胞外基质又是由平滑肌细胞分泌的，所以平滑肌细胞数量的增加直接导致细胞外基质含量增加。有以下两个机制可导致平滑肌细胞数量的增加。

4.1 PCI术后，血管剥脱区邻近的内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC)向损伤内皮区域移行、增殖，试图覆盖内皮剥脱区，达到再内皮化。有研究表明，PCI术后代表EPC功能的CFU-EC血液浓度明显升高[9]。有关研究表明：SD大鼠颈动脉球囊损伤后7天内膜逐渐增生，14天后内膜增厚严重，但若早期就将ECs、EPCs增殖相关因子给予被球囊损伤血管内膜的大鼠，可观察到内膜增生明显减少[10]。这说明内皮增殖越快，内膜越不易增厚。一般来说，剥脱内层最后覆盖区的增生内膜是最厚的。虽然PCI术可引发EPC数量上的上升趋势，机体试图动员EPC覆盖损伤内膜表面从而达到内膜的完全修复，但是，施行PCI术的患者年龄往往偏大，常存在如下基础疾病：冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等，EPC分裂、增殖、迁移的能力减弱，此时的EPC非但不能实现完全内皮的修复功能，反而在血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）的诱导作用下向VSMC分化，使其数量增加。

4.2 中膜中VSMC增殖并向内膜迁移

4.2.1 中膜VSMC在bFGF等介导下，被激活并不断增殖，以达到修复中膜受损SMC的作用。Guo等[11]研究发现，SD大鼠颈动脉球囊损伤可促进血管平滑肌增殖，在第14天达高峰，应用STIMI后可明显减少SMC分裂增殖，起到抑制血管内膜增厚重塑的效果。

4.2.2 PCI术后血液中多种细胞因子的浓度上升，其中，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、ET-1、乙酰胆碱、细胞间黏附分子、一氧化氮、PDGF等对VSMC的分裂、增殖、迁移过程较有意义，而其中又属MMP的作用最为重要[12]。具体过程如下：PCI术后，局部纤溶酶原激活因子表达增强，这些激活因子通过纤溶酶使MMP从酶原状态转变成具有活性的酶，降解了SMC周围的细胞外基质，这时，中膜SMC向内膜迁移的屏障解除，可向内膜迅速迁移。同时，MMP还具有使收缩型SMC向合成型SMC转型的能力，使内膜SMC的数量增加。

4.2.3 PDGF的同源异构体 PDGF-BB能促进VSMC增殖迁移。过氧化物酶体增生物激活受体-r（peroxisome proliferator activated receptor r，PPAR）也是VSMC增殖迁移的重要因素。

综上所述，国内外对PCI术后再狭窄的问题越来越关注，相信随着对其病理生理过程研究的深入，再狭窄率会越来越低。

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