自发性细菌性腹膜炎预防与治疗进展

黄利华，张英

·专家论坛·

自发性细菌性腹膜炎预防与治疗进展

黄利华，张英

自发性细菌性腹膜炎；肝硬化；经验性/预防性治疗；进展

自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是致病菌经肠道、血流或淋巴系统，在腹腔内邻近器官无直接细菌感染来源（如腹腔脓肿，胆囊炎、肠穿孔等）的情况下发生的腹腔感染。肝硬化腹水患者SBP发病率达10%～30%，如不能及时诊断和治疗，是导致患者死亡的常见原因。虽早期应用广谱抗生素治疗,其病死率仍高达15%～20%。

1 SBP的诊断标准

SBP临床表现缺乏特异性，多数患者起病隐匿，最常见的症状是轻度发热，轻重不等的腹痛，常以短期内腹水迅速增多、胀气、利尿剂治疗效果降低、不明原因的肝性脑病或肝肾功能恶化等为首发症状。因此，临床上主动寻找腹水感染的证据显得非常重要。

2010年欧洲肝脏研究学会制定了《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征临床实践指南》[1]。指南提出：①肝硬化腹水的入院患者均应行腹腔穿刺术以排除SBP。有消化道出血、休克、发热或其他全身炎症表现、呕吐、腹胀、以及肝功能和/或肾功能恶化、肝性脑病的患者更应进行诊断性腹腔穿刺；②SBP的诊断标准是在显微镜下腹水多形核细胞（polymorphonuclear leucocyte，PMN）计数≥0.25×109/L；③SBP患者腹水培养常为阴性。因此，腹水培养并非SBP诊断所必需，但一旦腹水或血液培养阳性，结合药敏试验，在指导抗生素治疗方面有重要意义。所以，所有怀疑SBP的患者在接受抗生素治疗之前都应进行血培养；④部分患者PMN＜0.25×109/L，但腹水培养阳性，称为细菌性腹水。如有感染征象，应给予抗生素治疗。否则，当培养结果阳性时，应再次腹腔穿刺。如腹水PMN＞0.25×109/L，应按照SBP治疗。如PMN仍＜0.25×109/L，则继续随访；⑤自发性细菌性脓胸可继发于肝性胸水，怀疑胸腔积液的患者存在胸腔感染时应行胸腔穿刺，进行胸水培养。胸水培养阳性且胸水PMN升高≥0.25×109/L或者培养阴性但中性粒细胞计数＞0.5×109/L，除外肺炎后即可诊断自发性细菌性胸膜炎；⑥对怀疑继发性细菌性腹膜炎的患者应进行影像学检查，如CT或磁共振检查，不推荐使用传统检测方法如葡萄糖实验或乳酸脱氢酶检测来诊断继发性细菌性腹膜炎。单菌性非中性粒细胞的细菌性腹水（MNB）和培养阴性的中性粒细胞性腹水（CNNA）为不典型的SBP。MNB诊断依据为：①腹水PMN＜0.25×109/L；②腹水培养阳性；③无腹腔内感染源。MNB其实是早期腹水感染，40%可进展为SBP，60%不用治疗可自行缓解。CNNA的诊断依据为：①腹水PMN≥0.25×109/L；②腹水培养阴性；③无腹腔内感染源；④排除腹膜癌、结核性腹膜炎和胰腺炎等引起的PMN升高；⑤30d内未应用过抗生素治疗。CNNA的临床症状、体征和病死率与SBP相似，仅少数患者可自行缓解。因此，临床上常常按SBP处理。

1.1 腹水常规检查和培养Burri[2]报道，仅16%腹水PMN≥0.25×109/L的SBP患者腹水细菌培养阳性。因此，腹水常规检查仍是诊断SBP的重要参考指标，也是判断是否进行抗菌治疗以及评估抗生素治疗疗效的重要指标。

1.2 血浆降钙素原（PCT）检测检测PCT诊断SBP的敏感性和特异性较高。感染越重，PCT值越高，其动态变化可作为判断SBP及抗感染治疗是否有效的指标[3]。

1.3 基于16S rRNA的分子技术Mostafa[4]采用PCR法对血清和腹水细菌DNA进行扩增，通过对其产物进行测序来鉴别细菌种属，结果显示PCR可以检测到95%患者有腹水感染，相比之下，腹水细菌培养阳性率只有45%。鉴于16SrRNA荧光定量PCR检测细菌特异性强、敏感性高，因此对疑似病例如CNNA可通过检测细菌DNA来提高SBP的诊断率。

1.4 高敏感C反应蛋白（hs-CRP）Cho[5]报道hs-CRP是判断SBP预后的独立预测指标，hs-CRP高提示抗生素应答差，患者病死率高，对SBP的治疗有辅助指导作用。

2 SBP的治疗

在临床上，SBP的治疗需要综合处理，包括控制感染，提高免疫功能，保护肝、肾、心脏等重要脏器功能，维持内环境稳定，支持治疗,利尿和肝移植[6]等。

2.1 抗菌治疗一旦腹水PMN≥0.25×109/L或有感染症状和体征，如发热、腹部压痛、反跳痛或腹肌紧张、低血压、心率加快、肝性脑病、尿量减少、外周血白细胞计数比基础水平增高或中性粒细胞比例增高、肝肾功能不明原因恶化，均应给予经验性抗菌治疗,而不必等待腹水培养和体外药敏试验结果。抗菌治疗应遵循早期、足量、联合、广谱，避免肝肾毒性、确保腹水中的药物浓度和选择合适疗程的原则。

绝大多数SBP为单一细菌感染。由于腹水中氧浓度高，故厌氧菌和非需氧菌感染较少见。目前认为：革兰阴性杆菌占60%～80%，以大肠埃希菌为主，其次是肺炎克雷伯杆菌[7]。革兰阳性菌占18%～29%，且有增多趋势[8，9]，主要为链球菌。在ICU和接受侵入性操作如腹腔-颈静脉分流术或腹水回输术的患者可以出现葡萄球菌感染。其它细菌少见，以往以沙门菌、肠球菌、类杆菌属为多，近年来肠球菌感染增高。由于腹水有较高的抗厌氧菌活性，故厌氧菌感染约占总感染病例的10%以下。

经验性治疗主要针对革兰阴性菌，同时也要兼顾革兰阳性菌及当地抗生素的耐药情况而定。头孢噻肟或其他三代头孢菌素是SBP经验用药的首选药物[10，11]。头孢噻肟对肠杆菌科细菌、链球菌属有强的抗菌活性，静脉内用药2 g，1次/8 h，在腹水中有足够的药物浓度。临床研究提示治愈SBP的中位时间为8d，所以疗程以8d或偏长比较合适。头孢噻肟对铜绿假单胞菌、肠球菌几乎无抗菌活性，对耐药肠杆菌科细菌亦无抗菌作用。因此，对这类病原菌引起的SBP应换用敏感抗生素，如针对铜绿假单胞菌引起的SBP，可选用头孢他啶等。氟喹诺酮类抗菌药肝肾毒性小，广谱，在临床上应用较广。氧氟沙星较易穿透到腹水，其治疗效果与头胞噻肟相仿，对之前无使用喹喏酮和无喹喏酮使用禁忌证的患者结合病情轻重可以考虑静脉或口服给予氧氟沙星治疗，该治疗也是头孢噻肟的替代治疗方法。氨基糖苷类有肾毒性而应避免使用。当第三代头孢菌素的治疗效果不佳时，应考虑产β-内酰胺酶细菌感染的可能，需换为碳青酶烯类抗菌药物[12]，如亚胺培南、美罗培南[13]和β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂，如头孢哌酮／舒巴坦治疗。这两大类抗生素对产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌引起的SBP有较好的疗效。此外，还可选用第四代头孢菌素，如头孢吡肟，对多数革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有抗菌作用，腹水中浓度高，疗效好。对经上述治疗疗效仍然不佳的SBP患者，还应考虑高度耐药的粪肠球菌或表皮葡萄球菌感染，可选用多肽类抗菌药物治疗，但在治疗过程中应注意监测患者肾功能（尤其是接受万古霉素或去甲万古霉素者）。经验性治疗48h后应复查腹水PMN，若其值下降幅度＞50%，提示经验性治疗所用的抗生素敏感，应继续使用；反之，下降幅度＜25%则应立即换用其他抗生素[14]

针对性治疗是在获得腹水细菌培养结果后，根据细菌对抗生素的敏感性，尽量选择敏感的窄谱抗生素。

对MNB患者的治疗取决于是否存在明确的感染症状和体征，而不是腹水PMN计数。对有症状者，应给予头孢噻肟2g，1次/8h抗感染治疗；对无症状者且PMN＜0.25×109/L者，则不需要马上治疗，而应密切观察症状、体征和腹水消长情况。MNB可以很快进展到SBP,一旦出现感染症状，则应立即给予抗生素治疗。大多CNNA是由于培养技术不敏感而造成的，临床上可经验性使用抗生素。治疗后PMN下降说明抗菌治疗有效，继续维持原治疗方案。在治疗后PMN计数未下降则应考虑抗生素敏感性问题，或病原菌种类问题如真菌或结核杆菌等感染。

抗菌治疗疗程一般以全身和局部感染症状、体征消失，腹水PMN计数＜0.25×109/L，外周血白细胞计数正常，腹水培养阴性为治疗终点。

2.2 应用白蛋白Guevaraet al[15]报道抗生素联合白蛋白较单一使用抗生素能更显著地提高抗生素的抗菌疗效。此外，对SBP高危人群[16]即血清胆红素＞68.4μmol/L，尿素氮＞10.7 μmol/L，肌酐＞88.4 μmol/L者，大量滴注白蛋白1.5 g.kg-1连续2d,第3d再滴注1g.kg-1可减少肝肾综合征的发生率，降低病死率[17,18]。

2.3 质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂有人认为，服用该类药物的肝硬化患者SBP的发生率是未服用者的3倍[19]，应用抑酸剂与SBP进展相关,是SBP死亡的独立相关因素[20]，临床上应予关注。

2.4 微生态制剂可调节肠道菌群失调，减少肠源性内毒素的产生，减轻炎性细胞因子表达，从而减轻肝脏的病理学损害，对肝硬化并发SBP有辅助治疗作用,进而降低肝性脑病和肝肾综合征的发生率[21～23]。

2.5 肝移植在首次SBP发作后，患者1a和2a生存率分别为30%～50%和25%～30%。因此，建议如有可能，应该尽快行肝移植手术治疗，以延长生命。

2.6 其他治疗在循环血容量充足的前提下推荐使用利尿剂。通过利尿，可提高腹水蛋白浓度，有利于控制感染。此外，提高机体免疫功能也有助于控制感染。应用胸腺素-α1（日达仙）1.6 mg，1～2次/w或在严重感染时静脉注射丙种球蛋白在临床上都收到了很好的效果。维持水电解质平衡很重要，特别是在使用利尿剂的情况下，要加强电解质动态监测，维持内环境稳定。能量补给是所有治疗的基础，肝病患者消化道症状明显，每天需提供足够的热卡，以避免负氮平衡。

3 SBP的预防

一旦发生SBP，每年复发率高达70%，预防性应用抗生素治疗可降低SBP复发风险[24]。由于SBP的发生与细菌易位有关,预防性服用肠道不吸收的庆大霉素、新霉素能降低感染发病率。诺氟沙星和复方新诺明作为一线预防用药得到推荐[25]。当然，预防性用药也存在一定的忧虑，即长期用药可能诱导耐药的发生，其次是发生二重感染（如真菌感染）。一般认为，在出现以下情况时，才需考虑预防性使用抗生素：（1）有SBP感染史者；（2）发生上消化道出血等并发症；（3）腹水白蛋白低于10g/L；（4）血清胆红素＞55 μmol/L。

在预防性治疗时，伴有上消化道出血或肝功能损害较重的患者可选用诺氟沙星、头孢曲松等抗生素（7d疗法）[26]。对肝功能尚可的患者，可选用诺氟沙星、氧氟沙星等药物来预防。针对SBP高危因素的综合干预也对预防SBP有一定的作用。

美国肝病学会腹水处理指南建议：在无消化道出血的肝硬化患者，如果腹水白蛋白＜15g/L，并有以下一项异常者，即血肌酐≥106μmol/L；尿素氮≥4.2mmol/L；血钠≤130 mmol/L；或Child-Pugh评分9分且总胆红素≥51.3μmol/L者，应长期接受口服诺氟沙星或磺胺甲基异噁唑治疗。

总之，早期诊断,及时使用有效的抗生素治疗SBP是改善预后的关键，在治疗中我们应注重对患者病情的个体评估，倡导个体化治疗。

[1]Gines P，Angeli P，Lenz K，et al.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

[2]Burri E，Schulte F，Muser J，et al.Measurement of calprotectin inascitic fluidtoidentifyelevatedpolymorphonuclearcell count.World J Gastroenterol，2013，19（13）:2028-2036.

[3]Lippi G，Danese E，CervellinG，et al.Laboratory diagnosticsofspontaneousbacterialperitonitis.ClinChimActa，2014，20:164-170.

[4]Mostafa MS，El-Seidi EA，Kassem AM，et al.Detection of ascitic fluid infections in patients with liver cirrhosis and ascites.Arab J Gastroenterol，2011，12（1）:20-24.

[5]Cho Y，Park SY，Lee JH，et al.High-sensitivity C-reactive protein level is an independent predictor of poor prognosis in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis.J Clin Gastroenterol，2014，48（5）:444-449.

[6]Shalimar1H，AcharyaSK.Difficulttotreatspontaneous bacterial peritonitis.Trop Gastroenterol，2013，34（1）:7-13.

[7]Alexopoulou A，Papadopoulos N，Eliopoulos DG，et al.Increasing frequency of gram-positive cocci and gram-negative multidrugresistant bacteria in spontaneous bacterial peritonitis.Liver Int，2013，33（7）:975-981.

[8]卜昕，张文瑾，范振平，等.肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎患者腹水感染161例的细菌种类及耐药分析.中华临床医师杂志，2012，6（13）:3734-3737.

[9]涂清鲜，袁萍萍.病毒性重症肝炎并发自发性腹膜炎病原菌分析.吉林医学，2011，32（3）:556.

[10]Bhat G，Vandana KE，Bhatia S，et al.Spontaneous ascitic fluid infection in liver cirrhosis:bacteriological profile and response to antibiotic therapy.Indian J Gastroenterol，2013，32（5）:297-301.

[11]姚光弼.临床肝脏病学.上海：上海科学技术出版社，2011，181-186.

[12]Acevedo JL，Prado V，Fernández J，et al.Changing options for prevention and treatment of infections in cirrhosis.Curr Treat Options Gastroenterol，2014，12（2）:256-267.

[13]Badawy AA，Zaher T，Sharaf SM，et al.Effect of alternative antibiotics in treatment of cefotaxime resistant spontaneous bacterial peritonitis.World J Gastroenterol，2013，19（8）:1271-1277.

[14]Yakar T，Güclü M，Serin E，et a1.A recent evaluation of empirical cephalosporin treatment and antibiotic resistance of changing bacterial profiles in spontaneous bacterial peritonitis.Dig Dis Sci，2010，55（4）：1149-1154.

[15]Guevara M，Terra C，Nazar A，et al.Albumin for bacterial infections other than spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis.A randomized，controlled study.J Hepatol，2012，57（4）:759-765.

[16]Narula N，Tsoi K，Marshall JK.Should albumin be used in all patientswithspontaneousbacterialperitonitisCanJ Gastroenterol，2011，25（7）:373-376.

[17]Garcia-Martinez R，CaraceniP，BernardiM，etal.Albumin: pathophysiologic basis of its role in the treatment of cirrhosis and its complications.Hepatology，2013，58（5）:1836-1846.

[18]Rena NM，Wibawa ID.Albumin infusion in liver cirrhotic patients.Acta Med Indones，2010，42（3）：162-168.

[19]Deshpande A，Pasupuleti V，Thota P，et al.Acid-suppressive therapy is associated with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients:a meta-analysis.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（2）:235-242.

[20]Kwon JH，Koh SJ，Kim W，et al.Mortality associated with proton pump inhibitors in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（4）:775-781.

[21]郑三菊，王崇慧，占国清.微生态制剂治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎疗效观察.中国微生态学杂志，2014，26（1）:62-65.

[22]CesaroC，TisoA，DelPreteA，etal.Gutmicrobiotaand probiotics in chronic liver diseases.Dig Liver Dis，2011，43（6）:431-438.

[23]Pereg D，Kotliroff A，Gadoth N，et al.Probiotics for patients with compensated liver cirrhosis:a double-blind placebo-controlled study.Nutrition，2011，27（2）:177-181.

[24]Saab S，Hernandez JC，Chi AC，et al.Oral antibiotic prophylaxis reducesspontaneousbacterialperitonitisoccurrenceand improves short-term survival in cirrhosis:a meta-analysis.Am J Gastroenterol，2009，104（4）:993-1001.

[25]Lontos S，Shelton E，Angus PW，et al.A randomized controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients.J Dig Dis，2014，15（5）:260-267.

[26]Lee YY，Tee HP，Mahadeva S.Role of prophylactic antibiotics incirrhoticpatientswithvaricealbleeding.WorldJ Gastroenterol，2014，20（7）:1790-1796.

（收稿：2014-05-06）

（校对：陈从新）

Prevention and treatment of spontaneous bacterial peritonitis:what is new?

Huang Lihua，Zhang Ying.Fifth

People’s Hospital，Wuxi 214005，Jiangsu Province，China

Spontaneous bacterial peritonitis；Liver cirrhosis；Empirical/Preventive medicine；Advance

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.004

214005江苏省无锡市第五人民医院/无锡市传染病医院

黄利华，女，51岁，医学硕士，教授，主任医师，硕士研究生导师。无锡市第五人民医院副院长。主要研究方向为肝病的临床诊治。长期从事肝病的临床与基础研究，江苏省333工程培养对象，无锡市卫生局拔尖人才，无锡市有突出贡献中青年专家，无锡市名医。江苏省中西医结合肝病学术委员会副主任委员，中华医学会江苏省感染病学分会委员，《中华肝脏病杂志》通讯编委，苏州市科技局科研立项处特聘专家。以课题负责人先后获无锡市科技进步二等奖、三等奖，获江苏省新技术引进二等奖6项。E-mail:huanglihua1964@sina.com