超前镇痛在术后镇痛中的应用进展*

王松平综述，荚卫东，李建生审校

·综述·

超前镇痛在术后镇痛中的应用进展*

王松平综述，荚卫东，李建生审校

术后疼痛可能伴随着一系列并发症，严重降低患者的生活质量，延长术后恢复。对有效术后镇痛方法的研究一直是临床医学的前沿课题。本文以术后镇痛机制为切入点，论述了超前镇痛的药物选择、方法和其在临床研究中的注意事项，总结了是否应该给予超前镇痛以治疗术后疼痛的争议所在，并探讨了该疗法在未来临床医学上的应用前景。

超前镇痛；术后疼痛；机制

呼吸、体温、脉搏、血压以及近年来引发广泛关注的术后疼痛被医学界界定为维系机体正常活动的五大生命体征[1]。一般认为术后疼痛是由导致外周组织损伤的伤害性刺激引起的一种复杂的主观感受和生理体验。术后疼痛可能伴随着一系列并发症，严重降低患者生活质量，延长术后恢复，从而引起医学各方广泛关注。上世纪80年代以来，疼痛医学得到迅猛发展，相关学者对疼痛机制展开了深入、科学的研究，提出“超前镇痛”的概念，取得了巨大的进步。利用超前镇痛技术缓解疼痛正在成为当今治疗疼痛的新方向，临床虽然对其治疗效果存在诸多争议，但是超前镇痛技术在新的治疗领域内的巨大作用和治疗前景是毋庸置疑的。

1 术后疼痛的机制

疼痛既是机体创伤时的保护性生理预警，又是大多数疾病的共同症状，往往伴随着恐惧、焦躁、紧张等不安情绪，为人类共有而个体差异很大的一种不愉快的感觉和情感体验。术后疼痛即是在手术的伤害性刺激下，局部组织细胞损伤，生成和释放如K离子、缓激肽等生物活性因子，直接兴奋伤害性感受器的末梢；而伤害性传入冲动从传入纤维分叉处传向另一末梢分支，在外周末梢引起P物质等化学物质的释放，引起血管舒张、组织水肿和缓激肽的积累，从而造成在伤害性刺激停止后的持久疼痛和痛觉过敏。伤害性刺激还可经外周伤害性感受器传导，经外周、内脏和躯体的Aδ和C类神经纤维传递到脊髓背角，并在此将外周伤害性传入和下行调节系统的信息（如：血清素、去甲肾上腺素和脑啡肽）整合；伤害性信息的进一步传递受脊髓复杂调节系统的影响，一部分冲动传递到脊髓前角和前外侧角形成节段性的反射，这可能与骨骼肌张力增加、膈神经功能的抑制以及胃肠活动的减弱有关；其他的冲动则通过脊丘系和脊髓网状系统传递到更高级的神经中枢，产生脊髓上和皮层反应，最终形成疼痛的感觉[2]。

2 超前镇痛的概念

20 世纪初，Crile创造性的提出了“超前镇痛”的概念，发现采用全身麻醉前行局部阻滞的麻醉效果，可有效降低术后病死率[3]。随后，Walle et al学者在其研究基础上不断完善，进一步证实超前镇痛的作用[4]。自1913年以来，超前镇痛技术经历了整整一个世纪的探索和发展，取得了巨大的进步。目前医学界一般认为超前镇痛的实质是通过术前、术中以及术后充分的镇痛干预，阻滞疼痛刺激传导过程的一个或几个步骤，防止外周及中枢敏感化的发生，最终达到缓解或消灭疼痛的效果。一般认为镇痛持续的时间明显超过其药理作用的时间才能说明其具有超前镇痛的效果[5]。

3 超前镇痛的药物选择

超前镇痛阻断痛觉传导是一个异常复杂的过程，在临床上超前镇痛的药物包括阿片类药物、非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatory Drugs，NSAIDs）、N-甲基-D-门冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂、局部麻醉药和α2受体激动剂等。

3.1 阿片类药物在脊髓水平，阿片类药物通过激动中枢神经系统的阿片受体，抑制P物质的释放来实现对传入冲动的调制，最终达到镇痛效果。研究发现，兴奋性神经肽类的释放依赖于背根神经节上阿片受体的活动，阿片受体是超前镇痛的重要靶点。根据疼痛的传导机制，阻断这些阿片受体可达到治疗疼痛的效果。阿片类药物在发挥其镇痛作用时往往伴随着显著的副作用，如过度镇静、恶心呕吐、便秘、呼吸抑制等。在长期服用和用剂量较大时，还会出现诸如幻觉、昏迷和认知障碍等严重的副作用。虽然如此，临床上仍然使用阿片类药物作为镇痛的最佳选择之一。研究表明，阿片类药物的止痛作用并不与副作用正相关。通过“阿片类转换”可以更好的实现镇痛作用，同时大大降低其副作用。Grape et al[6]报道阿片类药物上δ型阿片受体（delta opioid receptor，DOR）活化可导致兴奋性自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）释放增多，将其超前阻断或使其受体下调，可有望达到有效治疗炎性痛的作用。这些研究充分表明阿片类药物在超前镇痛中的应用前景是非常广阔的。

3.2 非甾体类抗炎药物NSAIDs可以有效消除环氧合酶的生物活性同时抑制前列腺素的合成、聚积，通过阻断机体对内源性炎性因子的反应，抑制外周敏感化，从而发挥其超前镇痛的作用。AE Sukhun et al[7]在对选择性非甾体类抗炎药物塞来昔布与传统的非甾体抗炎药（2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸）术后镇痛效果的比较性临床研究中发现，小剂量的塞来昔布术后镇痛的效果更加显著。2006年《美国医学杂志》在对全球范围内约13000例非甾体类抗炎药物并发症病例的研究中发现，临床上塞来昔布引发的症状性溃疡和溃疡并发症比传统药物低87.5%。Arici[8]证实非甾体类抗炎药物的术后镇痛效果部分取决于给药时间的差异，其对90例全子宫切除患者的双盲对比研究结果显示术前给药效果远好于术中。

3.3 NMDA受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂通过阻断与NMDA受体相关的离子通道并与阿片类受体相互作用，阻止中枢敏感化，从而产生镇痛的效果。目前临床上广泛使用的NMDA受体拮抗剂有氯胺酮、右美沙芬等。近年来，学者提出的“复合镇痛”、“联合用药”的理念利用了氯胺酮与阿片类药物的协同作用，完美解决了大剂量氯胺酮严重的副作用和阿片类药物的耐受性问题，成为临床镇痛的首选。但是仍然有不少学者质疑NMDA受体拮抗剂在临床镇痛中的效果。Nesek-Adam et al[9]评估了术前注射氯胺酮联合双氯芬酸将腹腔镜胆囊切除术患者术后镇痛效果。研究结果表明，氯胺酮可以缓解术后疼痛，但是当氯胺酮剂量为0.15 mg.kg-1时，无法达到超前镇痛的效果。

3.4 局部麻醉药局麻药可阻滞伤害性神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉丧失。Kim et al[10]对行腹腔镜胃癌切除术患者术前或术中静脉注射利多卡因，并观察了患者术后自我镇痛（patientcontrolledanalgesia，PCA），结果表明相对于安慰剂对照组，术前或术中注射利多卡因可以降低术后PCA中芬太尼的用量，在术后早期可以达到满意的镇痛效果。

3.5 其他研究表明α2受体激动剂可以协同阿片类药物治疗术后疼痛，在增强阿片类药物疗效的同时缓解术后并发症[11]。科学研究已证实抗癫痫药加巴喷丁[12]和抗痉挛药普加巴林[13]术后镇痛的效果，但考虑到其种种局限，临床上并未广泛应用。

4 超前镇痛的方法

超前镇痛的临床意义不仅仅在于减少患者术后的不适感，其有效合理的施用可大大降低并发症，阻滞疼痛对机体脏器系统稳定性运转干扰，利于患者术后恢复。迄今为止，关于超前镇痛方法的选择依然是临床相关研究的热点，其具体方法包括：①预先应用NSAIDs：NSAIDs可消除环氧合酶的生物活性同时抑制前列腺素的合成、聚积，阻断机体对内源性炎性因子的反应，从而达到中枢镇痛作用[14]。②区域阻滞：术前实施局部神经阻滞疼痛传导，抑制中枢敏化。如椎管内注射阿片类药物、α2肾上腺素能受体激动剂等药物[15,16]。③预先施用中枢抑制药，如静脉注射阿片类药物等方法。科学研究表明，阿片类药物通过减少神经递质释放，作用于多个位点，抑制痛觉在中枢神经系统的传导[17]。④预先应用经静脉或椎管内注射非特异性NMDA受体拮抗剂如氯胺酮，以阻止中枢敏感化的形成[18，19]。⑤联合模式：“联合用药”是近年来临床治疗术后疼痛的新方向。阿片类药物与非甾体类抗炎药的协同作用优于单独施药的镇痛效果。因为阿片类药物作用于中枢，通过抑制P物质的释放来实现对传入冲动的调制。而非甾体类抗炎药主要是作用于外周，可有效消除环氧合酶的生物活性同时抑制前列腺素的合成、聚积，通过阻断机体对内源性炎性因子的反应，抑制外周敏感化。二者作用位点的差异使得“联合用药”效果最佳，并可缓解阿片类药物毒副作用和耐药性[20]；相关研究表明，腹部手术时联合应用阿片类药物和局部麻醉药优于单独施药的镇痛效果；此外，持续给予NASIDS（如酮咯酸）能使患者应用患者PCA的阿片类药物的需求量减少一半[21]。⑥近年来，一些学者提出运用电刺激疗法、基因治疗等干预患者的疼痛[22,23]。生物学和基因工程技术的日臻完善为基因治疗慢性疼痛提供强大的理论和技术支持。它通过生物技术中的基因治疗和移植技术，下调致痛基因表达和上调抗痛基因表达，纠正基金缺陷，最终达到缓解疼痛的治疗效果。慢性疼痛的基因治疗目前还处于实验室研究阶段，其在生理性、高效性上的独特优势，受到理论界的关注，为术后疼痛治疗开辟了一条崭新的道路。

5 超前镇痛临床研究中的注意事项

近年来，伴随着疼痛的生理、病理生理、药理学知识的迅速发展，超前镇痛开始引发广泛关注[24]。学者们围绕此项技术用于减轻术后疼痛进行了大量的研究。研究发现在临床中进行超前镇痛要特别注意以下几方面：①把手术前预治疗等同于超前镇痛，是临床相关研究的一大误区。超前镇痛应该强调在伤害性刺激的全过程中疼痛信号的阻断，这就要求疼痛的缓解应该贯穿术前的预治疗，术中的组织损伤以及术后的炎症刺激。②超前镇痛即是在外周及中枢敏感化之前给予镇痛措施，使之降低到产生中枢敏感化的程度以下。根据此原理，术前镇痛类药物的剂量不足或术后炎症期镇痛不充分或中止，对伤害性传入冲动阻断不充分，将直接影响超前镇痛的效果，延迟术后疼痛[25]。③根据镇痛类药物的药代动力学和药效学，合理把握超前镇痛的用药种类、给药途径、时间点和量的控制，使其在切皮时达到峰效果，减弱疼痛。④此外，在临床研究中，要特别注意消除镇痛效果假阳性、假阴性的可能性。对照组和实验组在镇痛药物选择、药剂量选择上应保持一致，两组的差异仅仅是给药途径和时间点的不同，实验结论更具科学性、说服力。⑤在超前镇痛的临床研究中，要充分考虑到患者的个体差异，如年龄、性别等。当然手术本身的复杂性、手术长短、大小等也不可避免地会影响到镇痛效果。研究者应设法排除此类因素的干扰，尽量保证实验结果的科学性[26]。⑥在我国临床上广泛采用视觉模拟评分法评估疼痛，这种方法由病人标出疼痛的相应位置，医生根据病人标出的位置评估疼痛，带有较大的主观性，受患者心理因素影响较大。

6 小结与展望

当前生物工程和临床新药的日新月异为超前镇痛技术提供了发展的契机。迄今为止，关于超前镇痛的临床研究和相关文献层出不穷。Wang et al[27]研究发现新型cox-2抑制剂帕瑞昔布钠对抑制术后疼痛效果显著。Fleckenstein et al[28]将依托昔布应用于胸廓切开术和剖腹手术患者达到术后镇痛效果，据此他们推测施用cox-2抑制剂可取得更好的镇痛作用。目前关于超前镇痛的相关研究很多，但是学者对其临床有效性仍存颇多争议。主要的问题及原因集中在以下几点：①对超前镇痛的内涵把握不够准确，把手术前预治疗等同于超前镇痛，是目前存在的主要问题之一。超前镇痛不只是术前干预，还应包括伤害性刺激兴奋感受器和传入冲动的阻断[28，29]。②镇痛措施应用的时点时程是超前镇痛的中心环节。如果患者术前就存在疼痛，那么术前的镇痛措施将不能产生良好的术后镇痛效果，因为中枢敏化早在手术之前就已经形成。对于这种情况，任何干预都为时已晚，术中和术后采取的镇痛措施最多也只能将疼痛降至术前的水平[30]。③要特别考虑个体差异和给药时间的不同，否则很可能导致超前镇痛的效果无法明确[31，32]。

超前镇痛临床应用有效性的争议，除了手术本身多样化、研究方法和实施措施的差异性外，疼痛本身的复杂性也是造成这种现象的重要原因之一[33]。因此，若想成功实施超前镇痛，在临床实际研究中应把握超前镇痛的用药种类、给药途径、时间点和量的控制。遵循在疼痛发生之前行预防性镇痛的原则，针对疼痛传导途径中的不同位点，运用不同的药物，采用联合治疗方式，增强镇痛效果，减少不良反应的发生。同时，要特别注意中枢敏化，有效的超前镇痛要严格遵循三大原则：①麻醉范围要足以覆盖全部的手术区域；②麻醉深度要足以阻断所有的伤害性感觉；③麻醉的持续时间要足以维持到手术结束。从而最终取得完全的、长时间的、多模式的覆盖术前、术中、术后的镇痛效果[34]。

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（收稿：2013-11-27）

（校对：张骏飞）

Application of preemptive analgesia in management of postoperative analgesia

Wang Songping，JiaWeidong，Li Jiansheng.Department of Hepatic Surgery，Anhui Provincial Hospital，Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，China

Analgesia in postoperation may be accompanied by a series of complications，which prolong postoperative recovery and decrease the quality of patient’s life.Research on effective approachesfor management of postoperative pain has been the topic studies in clinical practice.This paper puts focus on the mechanism of postoperative analgesia and reviews the choice of medicine for preemptive analgesia.We also discuss the controversies about the efficacy of preemptive analgesiain the treatment of postoperative pain and explore its clinical applications in the future.

Preemptive analgesia;Postoperative analgesia;Mechanism

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.030

国家自然科学基金资助项目（编号：81172364）；安徽高校省级自然科学研究重点项目（编号：KJ2011A171）；安徽省科技攻关项目（编号：12010402112）

230001合肥市安徽医科大学附属省立医院肝脏外科/肝胆胰外科安徽省重点实验室

王松平，男，30岁，硕士研究生。主要从事肝脏外科疾病诊断与治疗学研究。E-mail:170804246@qq.com

李建生，E-mail:lijiansheng1953@163.com