B型尿钠肽对脓毒血症患者预后预测价值的Meta分析

刘 阳，喻红波，吴娅娜

B型尿钠肽对脓毒血症患者预后预测价值的Meta分析

刘 阳1，喻红波1，吴娅娜2

目的 探讨研究B型尿钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平升高对脓毒血症患者预后的预测价值。方法 检索Pubmed，Embase，Cochrane中心对照试验和CNKI中国期刊全文数据库，纳入2012年12月以前有关脓毒血症患者BNP水平的研究文献，并用Revman 5软件进行Meta分析。结果 纳入8项研究共1464例，Meta分析结果表明脓毒血症患者BNP水平升高与患者死亡风险明显相关，比值比(odds ratio，OR)为10.44，95%置信区间(4.99，21.85)。结论 脓毒患者BNP水平是强有力的死亡风险评估指标，进一步研究需要大样本的前瞻性研究来保证其评估过程的标准化。

脓毒血症；B型尿钠肽；Meta分析

脓毒血症(sepsis)是指感染和创伤等诱发的剧烈全身性炎性反应，可引起组织器官继发性损伤的综合征。临床上因脓毒血症导致的脓毒性休克是重症监护患者最常见的死亡原因，病死率可达20%～80%[1]。对脓毒血症的患者尽早进行危险分级和风险评估有助于及时调整治疗措施，避免休克和多器官衰竭的发生，降低病死率。

B型尿钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是公认的心功能不全标志物，临床上用于监测心肌缺血和充血性心力衰竭。近年来的研究显示脓毒血症患者血浆BNP水平经常升高，并有研究显示其升高程度与患者病情转归与预后相关联，尽管其机制尚未完全明晰，但已有证据表明两者间存在密切的因果关系[2]。本研究通过检索BNP与sepsis预后关系的研究，运用系统评价的方法，探讨BNP水平对sepsis患者预后预测的价值，以期为sepsis的治疗和预后干预提供依据。

1 资料和方法

1.1 资料 计算机检索“Pubmed”，“Embase”，“Cochrane图书馆临床对照试验资料库”和“CNKI中国知网中国期刊全文数据库”从建库起至2012年12月止国内外期刊公开发表的关于脑尿钠肽与脓毒血症患者预后关系的研究文献作为研究对象，设定纳入和排除标准，对其进行筛选整理。

1.2 文献检索 以“Brain natriuretic peptide”，“B-type natriuretic peptide”，“BNP”，“natriuretic peptide”AND “sepsis”，“septicemia”，“septicaemia”，“septic”以及“利钠肽”，“脑钠肽”，“脑钠素”，“脑型尿钠肽”和“脓毒血症”，“败血症”作为主题词或关键词，检索无文种限制。同时手工追溯查找在原始文献的参考文献中列出的与本研究可能相关的文献。

1.3 文献筛选、质量评价与资料提取 对于检索到的文献依据纳入和排除标准进行筛选。纳入标准和排除标准：(1) 文献中研究对象为已确诊sepsis的患者，研究内容为使用生物标记物BNP作为诊断检验指标的前瞻性研究；(2) 报道患者死亡或痊愈为研究的终点；(3) 可提取四格表数据；(4) 排除纳入患者少于20例的研究；(5)排除重复文献和会议摘要。文献质量评价采用CASP(Critical Appraisal Skills Programme)评价标准[3]，主要内容包括：(1)研究目的是否明确为BNP与sepsis患者预后关系的的前瞻性研究；(2) 研究方式是否适合于回答研究问题；(3) 患者入选过程是否合适，有无存在有意入选或排除较重病例的可能；(4) BNP检测方法的可靠性与精确性，有无实验结果偏倚；(5)对sepsis患者的随访是否彻底，有无失访者，对研究质量的影响程度；(6) 研究结果的OR值与精确度，发生Ⅰ、Ⅱ类错误的概率大小；(7) 结论的可信性与适用性。

初步检索获得相关文献495篇，排除重复文献154篇，阅读文题和摘要，排除320篇研究类型和研究内容与本研究不符的文献，余下的21篇初筛后纳入全文的文献里，通过进一步阅读全文排除了不符合纳入标准的文献，其中既以英文发表又以中文发表的文献选择英文文献，最终保留8篇纳入队列研究，共计脓毒血症患者1464例。研究的基本特征见表1，BNP测定特征见表2。

表1 脓毒血症相关检索文献纳入研究的基本特征

表2 脓毒血症相关检索文献BNP测定特征

注：CLIA，chemiluminescence immunoassay；IFA，Immunofluorescence assay；Immunoradiometric assay

1.4 统计学处理 对于提取资料的Meta分析采用Cochrane协作网Revman5.0软件。纳入研究的结果间异质性检验采用Cochrane Q检验，如I2<50%，采用固定效应模型进行分析；如I2>50%，采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 异质性检验与发表偏倚 Revman软件计算8项研究异质性检验I2=64%(χ2=19.44，df=7，P=0.007)，表明各研究间存在明显异质性，需要采用随机效应模型合并统计量，以较宽的可信区间保证研究的可靠性。漏斗图结果(图1)显示中线左右明显不对称，提示研究存在发表偏倚。

2.2 脓毒血症患者BNP水平与预后的相关性 全部8项纳入研究的提取数据进行分析，高BNP水平患者总计753例，总计死亡数259例，正常BNP水平患者总计711例，总计死亡数43例。森林图结果显示，8项研究中有2项(Charpentier 2004，Sturgess 2010)的效应量无统计学意义，总体效应量指标比值比(odds ratio，OR)为10.44，95%置信区间 [4.99，21.85]。所有有效研究均偏向右侧。权重最高的研究为Chen 2009，20.9%[9]，权重最低为Yucel 2008，4.2%[6]。 综合分析的结果为，高BNP水平患者病死率与正常BNP水平患者间存在差异，高BNP水平患者病死率高于正常BNP水平患者。

图1 Funnel Plot，纳入文献发表偏倚检验

3 讨 论

脓毒血症作为全身炎性反应综合征，可以通过各种方式增加心脏负荷，诱导心肌扩张，导致血浆BNP水平升高。除神经体液因素外，脓毒血症时机体产生大量对心脏有毒性作用的炎性介质以及细菌内毒素的作用，也会诱导BNP基因表达，使BNP水平升高[12]。

对于危重患者进行正确的危险分层，可以及早发现隐患，以便医师选择最优治疗策略，及时进行干预，改善患者结局。临床严重程度评分(Clinical severity scores)如急性生理学和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)是常用的危重患者死亡风险分级方法，但是操作繁琐，应用不便。Kandil Emad等[13]将感染性休克患者BNP水平与APACHE Ⅱ得分进行对比，结果表明两者相关性良好。本文纳入的研究中，Chen等[9]的研究绘制了BNP和APACHE Ⅱ预测价值的ROC曲线，两者曲线下面积分别为0.737和0.664，Post等Ⅰ[7]的研究为0.648和0.494，但这两项研究均提到APACHE Ⅱ评分具有更高的特异性。虽然明确BNP与APACHE Ⅱ评分的优劣还需要进一步的研究，但可以确认前者是后者的有益补充。

本次系统评价也存在一定的局限性：(1)表现在纳入文献间存在明显异质性，I2=64%，超过了50%水平。纳入研究涉及多种因素是其主要原因，如BNP检测方法多样，研究来自多个国家(种族)，样本量大小不一，患者采血时间不同，随访时间各异等等因素。但同时由于纳入文献较少，难以进行亚组分析来寻找具体原因。纳入研究的异质性对系统评价的质量有一定的影响。(2) 由于纳入研究的BNP检测方法多样，采用的Cutoff值也有很大差距，因而也就不能获得BNP对脓毒血症患者风险评估的“阈”值。(3)对于纳入研究的发表偏倚考察结果显示，不需要Egger法进行对称性检验，漏斗图即可明显看到研究纳入文献出现了发表偏倚，提示可能有未发表的阴性的研究结论存在，同样影响了本次系统评价的质量。

综上所述，现已有相当的研究证实BNP水平对脓毒血症患者危险分级和死亡风险预估具有指示作用，但下一步的工作更为重要，应包括寻求BNP的最佳检测方法，最适采样时间以及通过大样本的临床研究来制订统一的BNP检测规范和预警值。

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(2013-10-26收稿 2013-12-17修回)

(责任编辑 郭 青)

Prognostic value of natriuretic peptide in patients with sepsis: a meta-analysis

LIU Yang1, YU Hongbo1, and WU Yana2.

1. Department of Clinical Laboratory, Hunan Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Changsha 410006, China；2. The Library of Hunan Province Chinese Medical University, Changsha 410007, China

Objective By this systematic review and meta-analysis to investigate the value of elevated BNP in predicting mortality in septic patients. Methods Pubmed, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials and CNKI were searched(up to December, 2012).Studies on prospectively clollected data of all-cause mortality in adult septic patients with BNP measurement were included and analyzed by Revman 5.0. Results Eight studies with a total of 1464 patients were included. Elevated natriuretic peptides in sepsis patients were significantly associated with increased risk of mortality [odds ratio(OR) 10.44, 95%CI(4.99，21.85)]. Conclusions Elevated BNP level may prove to be a powerful predictor of mortality in septic patients.Further large and more adequately powered prospective studies are warranted to clarify the assay standardization.

sepsis； natriuretic peptide；meta-analysis

刘 阳，硕士，主管技师，E-mail：liuyang081@gmail.com

1. 410006长沙，武警湖南总队医院检验科；2. 410007长沙，湖南中医药大学图书馆

吴娅娜，E-mail: wyn7801@hotmail.com

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