甲巯咪唑治疗甲亢的研究进展

韦耀丽

（广西武鸣县人民医院内二科，广西 武鸣 530100 E－mail：weiyaoliweiyaoli＠163.com）

治疗甲状腺功能亢进症（甲亢）的药物主要是丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（MMI），随着研究的深入，越来越多的证据表明，MMI和PTU在甲亢治疗中的地位已有改变，MMI已升为一线治疗药物。笔者对目前MMI在治疗甲亢的研究进展作一简要的综述。

1 MMI抗甲亢的作用机制

MMI是硫尿类药物中的一种，是一类含有巯基的小分子物质。主要作用机制是：①通过抑制甲状腺内过氧化物酶的活性来抑制三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素的合成，从而降低甲状腺素的水平［1］；②具有一定的自身免疫抑制作用。最近研究还发现MMI具有治疗甲状腺功能亢进作用之外的免疫调节作用。

2 MMI抗甲亢治疗剂量的合理选择

PTU和MMI是目前治疗甲亢的两种最主要的抗甲状腺药物。MMI与PTU药理等效比为1∶10，且半衰期明显长于PTU，有研究发现，5mg MMI与50mg PTU 比较，其作用增强25%［2］。MMI的给药方法有3种：①经典给药法：30～45mg／d，分2～4次口服，至症状缓解或甲状腺激素恢复正常时减量，最后以2.5～10mg／d维持治疗1.5～2.0年；②小剂量一次性服药法：15mg／d，顿服，然后减量，并以2.5～10mg／d维持治疗1.5～2.0年；③抑制替代疗法：30～45mg／d，分2～4次口服，4～8周后，若T3、T4已恢复正常，则加用L－T4或甲状腺片。最新版的美国《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》中指出“因阻断－替代疗法”致不良反应发生率增加，故推荐采用小剂量一次性疗法。因此方法尚缺乏多中心、大样本的双肓对照研究，我国大多建议采用经典疗法。MMI半衰期长达4～6 h，同时MMI在甲状腺内的作用可达24h左右，故每日可以单次或分2～3次口服。程芳［3］比较了顿服15mg／d小剂量他巴唑和传统大剂量（10mg／次，3次／日）他巴唑的疗效无明显差异，同时小剂量他巴唑不良反应（白细胞减少，皮疹）的发生率都要远远小于大剂量服药组，在治疗效果无明显差异的情况下，小剂量顿服他巴唑的不良反应更小。近年研究对于非重症甲亢也提倡小剂量 MMI疗法［4］。Konishi等［5］还提出了在甲状腺功能正常的情况下，MMI最小维持量5mg／次，隔天给药法。

3 MMI的抗甲亢治疗的停药时机及复发

抗甲状腺药物治疗甲亢最主要的缺点是复发率高。有些研究认为延长疗程可提高治愈率。李敏等［6］观察到长疗程（10年以上）服用 MMI与常规（1.2～1.8年）比获益明显：甲亢复发、甲状腺肿大、突眼发生率及甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的滴度明显降低，差异有统计学意义，延长疗程可提高缓解率。蔡雪等［7］报道4年的长疗程MMI治疗组与常规18个月治疗组比较，甲状腺肿、突眼发生率，TSH、TPOAb、TR－AP的水平，甲亢复发的概率4年组均明显小于18个月组，差异有统计学意义。在姚涤非［8］的研究中也发现MMI连续用药3年与症状控制后即停药，复发后再用药的短疗程组相比，甲状功能、免疫指标均显著优于短疗程组，甲亢临床复发率显著低于对照组。表明甲亢的复发不仅与药物疗程、甲状腺大小、还与血清甲状腺刺激性抗体（TRab）有密切的关系［9］。刘超等［2］却认为药物治疗甲亢的长期缓解并非医源性的，而是由于致病因子的自发消减的结果，延长用药时间并不能提高缓解率。目前普遍认为抗甲状腺药物（ATD）维持治疗1年至1年半，延长疗程是否能提高缓解率仍待进一步的研究当中。

4 MMI的不良反应

抗甲状腺药物引起的不良反应有：皮疹、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、中毒性肝病和血管炎等，少数患者可出现关节疼痛。严重的副作用为粒细胞缺乏症及中毒性肝炎。

4.1 药疹 硫脲类抗甲状腺药物引起的皮肤不良反应中以药疹最多见，MMI发生皮诊显著高于PTU［10］。轻度药疹不需要停药，加用抗组胺药后，多数可以自行缓解甚至消失。如出现严重药疹时应立即停药，必要时加用糖皮质激素治疗。

4.2 粒细胞缺乏症 MMI引起粒细胞缺乏机制目前尚不清楚，目前的研究认为与以下因素有关：①过敏反应所致。表现为突然发生，同时伴有皮疹和皮肤瘙痒。②药物的毒性。对骨髓多能干细胞的毒性可致细胞代谢障碍，抑制其对氧及葡萄糖的利用，影响骨髓微环境，抑制多能干造血细胞的增生和分化。③药物致免疫损伤。④可能与遗传易感基因有关。临床上并非所有口服MMI的患者均出现白细胞减少，此点也间接支持该观点。有研究认为MMI白细胞减少发病率显著高于PTU［10］。但有些研究却认为MMI与PTU白细胞减少发病率无明显差异［11］。李祥霞［12］报道服用初始剂量30mg／d，MMI出现粒细胞缺乏症均出现在用药的2个月内，最短的9d。曹长春［13］在他的研究中也发现全部患者粒细胞缺乏症均发生在1～6周内。而李桂梅［14］的研究发现全部粒细胞减少病例均发生在开始用药的2～3个月内。表明白细胞减少甚至粒细胞的减少均发生在治疗应用大剂量阶段，与MMI的剂量有关。陈璐璐［15］报道1例女性患者，38岁，诊断为甲亢，服药前白细胞正常，服用MMI片30mg／d治疗甲亢，服用1周后出现发热，咽痛，白细胞＜3.2×10～9／L，中性粒细胞绝对值＜1.1×10～9／L，诊断粒细胞减少症，对症治疗后1周仍发热，伴咳嗽咳痰。复查白细胞0.73×10～9／L，中性粒细胞绝对值0.01×10～9／L，确诊为“甲亢，粒细胞缺乏症、肺部感染”。立即停用MMI、给粒细胞集落因子、抗生素、激素等治疗后，发热消失，粒细胞正常。建议治疗的最初3个月内，每周监测血常规不少1次。出现粒细胞减少症时，立即停用MMI并给粒细胞集落因子，抗生素预防感染、及激素相应处理，预后是良好的。

4.3 肝功能损害 抗甲状腺药物均可引起肝功能损害，MMI肝功能异常显著低于PTU，差异有显著性［10］。MMI主要是导致胆汁淤积性肝损害，服用MMI后的2～4周，转氨酶升高在正常上限的2～5倍之间，胆红素的升高以直接胆红素为主，升高在正常上限的5～18倍之间，同时伴有碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰转肽酶（GGT）的轻度升高，停用MMI并给保肝治疗后3～6周肝功能基本正常。朱黎等［16］报道的服用 MMI治疗发生的胆汁淤积性肝损害，MMI均为30mg／d，且发生在服用MMI后3～4周，停用15d～6周后肝功能正常［17］。MMI出现肝损害与胆汁淤积性为主，表现为胆红素升高，发生时间服药后2周左右，2个月内为主，以剂量有关，治疗关键是及时停药及保肝治疗，预后好。甲状腺功能亢进本身也会引起转氨酶增高，在用药前检查基础肝功能，以区别是否为药物不良反应。如发现肝功能异常，应减量或停药，同时加保肝药物，绝大多数患者在1个月内恢复正常。

4.4 抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎 系统性小血管炎是以小血管炎症和纤维素样坏死为病理基础的自身免疫性疾病。周波等［18］研究中发现PTU在治疗甲亢过程中可以诱发ANCA相关小血管炎，表现为全身多系统受累，他巴唑不引起ANCA阳性小血管炎，但是可以引起皮肤、关节和肌肉受累为主的小血管炎样临床表现，且表现均较前者轻，药物减量后可有效地纠正。詹宇红等［19］报道2例甲亢患者服用他巴唑治疗后，出现关节疼痛，血沉增快，CR反应蛋白正常，ANCA反应蛋白均阴性。他巴唑所致关节炎综合征，以风湿样表现为特点，关节炎合并皮疹较多见［20］。

5 MMI在妊娠合并甲亢的应用

妊娠合并甲亢，首选药物治疗，考虑到抗甲状腺药物对胎儿的致畸副作用，许多患者不愿接受抗甲状腺药物的治疗但继续妊娠，有的选择终止妊娠。甲亢合并妊娠治疗目的是保证母亲处于轻微的甲亢或甲状腺功能正常，防止胎儿致畸、甲亢或甲减。冯宝香等［21］报道27例妊娠合并甲亢患者，14例未治疗，13例治疗，7例用PTU治疗，6例用MMI治疗，治疗组产前检查甲状腺功能正常11例，未有死胎及畸形；未治疗组产前检查甲状腺功能明显升高11例，流产及死胎6例。蒋丽华［22］选择38例妊娠合并甲亢患者使用MMI治疗，结果提示治疗组发生新生儿畸形4例，未治疗组发生先天畸形达到12例。表明MMI治疗妊娠合并甲亢孕妇可减少早产率、新生儿室息率、维护新生儿正常甲状腺功能［23］。国外研究报告胚胎发育不良几乎都与 MMI有关［24］。张晶［25］研究发现在早期妊娠中MMI可造成胎儿皮肤发育不全，后鼻孔与食管的闭锁。妊娠早期甲亢的治疗首选PTU、妊娠中期可换回MMI。但是在妊娠甲亢治疗中，MMI和PTU的反复变换可能导致甲亢的控制不良。因此合理的应用抗甲状腺药物治疗妊娠合并甲状腺功能亢进对孕妇的健康及胎儿的营养发育极其重要。目前认为，治疗妊娠合并甲亢时应选择丙基硫氧嘧定，其次再选择MMI。

6 MMI在儿童中应用

美国食品药品监督管理局（FDA）2009年6月4日就丙硫氧嘧啶可能引起严重肝损害的风险向医疗卫生专业人士发出警告。PTU比MMI引起更多肝损害。除对MMI过敏或不耐受的患者及妊娠和哺乳期妇女外，甲亢药物治疗应首选MMI。PTU不应用于儿童患者，除非对MMI过敏或不耐受且不能选用其他治疗方案者。目前药物仍是儿童甲亢治疗首选的治疗方法。药物治疗相对安全，不会产生永久性甲状腺功能减退。但是儿童缺乏服药的主动性，需家长监督服药。因此儿童药物治疗的选择不仅要考虑它的副作用，还要考虑药物依从性问题。杨洲等［26］比较顿服MMI片短期治疗儿童甲亢，研究发现顿服MMI治疗儿童甲亢，可减少服药次数，患儿易接受，短期疗效较分次服用效果更好。罗淑颖［27］在他的研究中应用的也是MMI，未发现有严重的副作用，30例仅有1例皮疹。杨青［28］的研究也未发现有严重的副作用，同时发现MMI联合甲状腺素治疗更能有效控制甲状腺肿大及药物继发性甲状腺功能减退症，并能减少甲亢的复发。因此除某些特殊情况外，如MMI过敏患者。否则儿童抗甲亢药物治疗应首选MMI。

综上所述：MMI控制甲亢的效力强于PTU，维持作用时间长。MMI的不良反应与剂量相关，MMI引起粒细胞减少在3个月以内，不引起ANCA阳性小血管炎，但是可以引起以皮肤、关节和肌肉受累为主的小血管炎样临床表现，且表现轻，药物减量后可有效纠正。MMI可引起胆汁淤积性肝损害，肝损害相对较少，特别是致命性的肝损害少。小剂量一次服法与传统的大剂量比较，效果无差异，但是服药简单，依从性好，副作用小。长疗程是否有助于减少甲亢的复发仍在进一步探讨中。任何一个选择抗甲亢药物治疗患者均可选择MMI，建议儿童及非妊娠状态下首选 MMI，PTU只适用于对 MMI不耐受者［29］。妊娠期患者首选PTU，但MMI并非孕妇绝对禁忌，可以作为治疗妊娠合并甲亢的二线用药。

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