中医药防治原发性肝癌机制的研究进展*

陈闯

（广西壮族自治区肿瘤医院 南宁530021）

肝癌是恶性程度高的肿瘤，预后差。在肝癌防治过程中，综合中西医理论与手段开展相关治疗是临床常用的防治方案。中医药讲求辨证施治，其在肝癌防治方面发挥的疗效较为确切，对于肝癌的预防、肝癌生长控制、转移与复发控制等各个方面都表现出独特优势。中医药临床目前正逐步深入研究中医药防治肝癌的作用机制，取得一定进展。不仅有利于通过微观研究方法对中医药固有临床疗效的科学验证，同时也为之提供有效且充足的实验依据。本文基于此对中医药防治肝癌机制的研究进展做一综述如下：

1 癌前病变的防治

所谓肝癌癌前病变，即某异常组织部分有较大几率出现病理癌性病变，其中非典型肝细胞增生是其主要表现，这提示肝癌正处于前期阶段，其发生过程较为缓慢且相对复杂，同时又受到致癌物质（包括相关基因）、肝炎病毒的侵袭与影响。对于肝癌癌前病变，中医药可有效延缓其形成速度，一部分中草药（包括复方或者中药提取物）对于癌前病变形成的抑制具有显著效果。相关学者[1]研究发现，复方丹参注射液、三石猫胶囊以及981208冲剂对于二乙基亚硝胺诱导的大鼠肝脏细胞毒性损伤可予以有效缓解，并对癌前变异组织增生具有抑制效果。复方中药槲芪散可有效对抗二乙基亚硝胺毒性，对肝细胞线粒体具有保护效果，同时可对c-myc、c-fos以及c-jun三种基因过度表达具有抑制作用，从而对肝癌癌前病变予以抑制。番红花中的藏花酸是一种活性成分，能够对黄曲霉素B1引发的癌前病变予以有效抑制。

2 原发病灶肝癌细胞的杀灭

细胞周期失控会导致细胞无限增殖，加快瘤灶生长，这也是导致肝癌发生的一个重要因素。所以对于肝癌的临床治疗来说，对肝癌细胞生产和增殖予以有效抑制，最终诱导其分化、逐渐凋亡是一个重要方向。其中关键在于对肝癌细胞内部蛋白质、RNA以及DNA等物质合成予以破坏或抑制，进而诱导细胞分化，加速其凋亡进程，以此对肝癌细胞的生长以及增殖施加干预[2]。

2.1 肝癌细胞生长与增殖的抑制 研究表明[3]，茵陈、柴胡、鱼腥草以及夏枯草四种中药萃取液可破坏SMMC-7721癌细胞的膜结构；小鼠肝癌H22细胞在薤白挥发油的影响下会逐渐解体，其中核仁与线粒体空泡样变，发生核固缩、碎裂。岩藻黄质分离自裙带菜中，属于类胡萝卜素的一种，能够对肝癌细胞生长予以有效抑制，分析认为其作用机制可能关联于下调细胞周期蛋白D。此外，银杏叶提取物对于肝癌Hep3B、HepG2两种细胞增殖也有抑制效果。

2.2 诱导细胞分化 在肿瘤发病的各类原因中，细胞分化异常为关键因素，因而促进或者诱导细胞分化可视为一种有效的肿瘤治疗方法。一项临床研究[4]发现，端粒酶可维持细胞寿命，使染色体结构趋于稳定，并对细胞分裂次数有决定性作用，因此抑制端粒酶活性有几率使癌细胞衰老程序得以恢复。有学者[5]发现板蓝根二酮B对于肝癌细胞Bel-7402的增殖具有抑制效果，使其端粒酶活性减弱。而健脾理气中药能够对人肝癌细胞株SMMC-7721和H22肝癌荷瘤小鼠端粒酶表达产生抑制作用，笔者认为是健脾理气方固有的抗肿瘤机制在发挥效用。

2.3 加速癌细胞凋亡 肿瘤细胞既存在分化与增殖异常，同时又伴有凋亡异常，因此治疗药物对于肝癌细胞凋亡是否具有诱导效果也是值得临床关注的一点。中草药对于肝癌细胞的凋亡具有不同程度的诱导效果，其作用机制大多关联于凋亡相关蛋白的活性控制。研究[6]发现，半枝莲提取物对于人肝癌细胞SMMC-7721的凋亡具有诱导效果，药物组患者半胱氨酸蛋白水解酶活性大幅提高，而生存素蛋白与Bcl-2的表达则相应减弱；山豆根提取物可显著增强 p21、Bax、半胱氨酸蛋白水解酶、p53、Bad 以及p27的表达，同时抑制Bcl-2的活性，进而使Hep3B细胞加速凋亡。

3 肝癌转移的抑制

3.1 转移相关基因 激活肝癌转移基因以及转移相关基因，或者转移抑制基因失活均会影响肝癌转移与侵袭，进而对肿瘤转移产生促进或者抑制效果。在影响肿瘤转移的各类基因中，肿瘤转移基因是其中较为关键的、具有直接影响作用的一种，如CD44、Rac1、mdm2 以及 Rasp21 等等。研究表明[7]，当中医治疗方案有所差异的情况下，肝癌转移抑制基因与转移相关基因二者的表达也有较大差异。华海清[8]主导的一项临床研究表明，人参皂苷Rg3对于肝癌细胞的转移与生长具有抑制作用，认为其作用机制与CD44、nm23二者表达的调节存在某种关联。此外，蜂毒素能够对Racl基因介导下的癌细胞转移运动产生抑制作用，进而控制肝癌转移。

3.2 细胞基质降解酶 细胞的着床、脱落与细胞基质降解酶之间存在相关性，后者包括肿瘤坏死因子（TNF）、金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）、基质金属蛋白酶（MMP）、丝氨酸蛋白溶酶以及肿瘤生长因子（TGF）。研究表明[9]，大鼠在二甲基亚硝胺诱导下发生肝纤维化时，中药复方861可对其肝脏MMP-2的表达予以有效抑制，从而为肝星状细胞提供适宜的细胞外基质环境，有利于其维持静止状态，使肝星状细胞活性受到抑制，最终控制肝纤维化进程。此外，还有研究表明[10]皂苷Rg3与三氧化二砷对于肝癌细胞的侵袭和黏附可产生对抗效果。

3.3 肝癌转移与侵袭过程中肝肿瘤血管生成的作用 Folkman[11]于1971年提出了肿瘤生长基于血管形成的假说，这是首次对肝癌转移与侵袭过程中肝肿瘤血管生成所发挥的作用做出的一次假设。原本处于静止状态的原癌基因在癌前病变进程中被激活，进而过度表达，并对相应的细胞因子或者生长因子产生激活效应，进而诱导血管形成。在这一过程中，血管生长相关因子发挥的作用不容忽视，其主要包括内皮素（endothelin）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、表皮生长因子（EGF）等，对此类细胞因子的表达或者合成产生抑制作用的化合物同时也存在对抗肿瘤转移的可能性，这也是肝癌治疗研究在现阶段的新靶点。一项研究表明[12]，应用新鲜壁虎冻干粉能够使小鼠H22肝细胞肿瘤内部bFGF和VEGF两种基因的表达得以弱化，降低瘤体微血管的分布密度。此外，还有研究表明[13]，治疗组裸鼠应用中药扶正抗癌汤后肝癌移植瘤中bFGF和VEGF两种基因的表达均被弱化，且微血管密度也大幅降低，说明利用对肿瘤内部VEGF合成的抑制有可能对肿瘤血管生成产生抑制效应，最终实现抗癌的目的。

4 增强细胞免疫

在肿瘤转移进程中，肿瘤细胞免疫逃逸是其中的一个关键步骤。在侵袭过程中，转移潜能较高的肿瘤细胞实现转移的必要前提是规避了来自机体免疫系统的监控与杀伤。免疫逃逸通常与T淋巴细胞亚群（CD3、CD4和 CD8）、白细胞介素、自然杀伤细胞以及肿瘤坏死因子等相关。研究表明[14]，香茅草提取物口服液能够显著提高小鼠腹腔自然杀伤细胞活性，并增强了巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬能力，发挥了肿瘤抑制与免疫调节的功能；有研究者[15～16]使用黄芪注射液针对原发性中晚期肝癌患者进行治疗，通过对T淋巴细胞亚群以及自然杀伤细胞施加干预来达到抗癌目的；相关学者[17]研究发现，枸杞多糖有利于提高自然杀伤细胞活性与TNF分泌水平，对于荷瘤鼠脾细胞数、活化T细胞增殖能力和分泌白细胞介素2的能力具有恢复和强化的作用，同时还使H22荷瘤鼠抗原递呈细胞功能得到强化，所以枸杞多糖的肝癌抑制机制可能是增强机体细胞免疫功能。

5 对细胞传导通路的影响

研究表明[18]，肝癌细胞凋亡在肝癌的发生和发展过程中起到重要的作用，TGF-β1/Smad4在肝癌细胞凋亡信号的传导中起着重要的作用，TGF-β1/Smad4的激活和肝癌细胞的凋亡有密切的关系。相关学者[19]通过中药益气活血化瘀法对大鼠肝癌前病变TGF-β1/Smad4的影响研究（组方:黄芪、炒白术、丹参、川芎、当归、石见穿、地蟞虫）发现，TGF-β1/Smad4的生物活性与肿瘤的发生发展密切相关，TGF-β1/Smad4具有调控细胞增殖作用，对肝细胞、淋巴细胞、内皮细胞等具有生长抑制作用。肝脏组织内正常水平表达可以抑制肝细胞增殖并诱导其凋亡。随着TGF-β1/Smad4表达水平升高，抑制增殖作用降低，转为促进增殖的生物学效应，导致肝脏细胞过度增殖分化或癌变。实验表明，益气活血化瘀法可以上调肝癌细胞TGF-β1/Smad4的表达水平，并且对TGF-β1/Smad4的作用形成一定的剂量依赖性。所以，该法可能通过上调TGF-β1/Smad4的水平从而抑制大鼠肝癌细胞的形成，并对肝癌前病变肝脏细胞组织具有明显的修复作用[20]。

6 结语

中医药以其独特、有效的辨证施治体系在在肝癌防治方面发挥极大的功用，但就现阶段而言，中医药防治肝癌病变机制方面仍显滞后，许多中医药作用机制仍未阐明，其临床疗效得到广泛认可仍需进一步深入研究。现代医学通过高新技术手段研究肝癌病变的发生发展、转移与复发的机制相对深入，因此，中医药临床研究同样可以此为借鉴，通过微观研究方法对中医药疗效进行验证，并为之提供有效且充足的实验依据，推动中药防治肝癌再上新台阶。

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