急性脑梗死患者阿加曲班治疗对血小板功能的影响

张 蓉

(天津市武清区人民医院神经内科 天津武清 301700)

脑梗死是多病因、多致病基因疾病，其发生与动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成等因素相关。对于存在溶栓禁忌证或不符合溶栓治疗最佳时间窗的患者，及时有效地进行抗凝治疗十分重要。阿加曲班是直接凝血酶抑制剂，为合成的低分子左旋精氨酸衍生物，适用于起病48小时内的急性缺血性卒中患者。临床应用安全性高，明显改善神经功能缺损患者预后。目前部分专家认为抗凝药物及抗血小板药物连用会增加颅内出血风险，而且多项临床试验证明阿加曲班对血小板数量无影响，对血小板功能影响鲜有文献报道。本文将探讨急性脑梗死患者阿加曲班抗凝血酶治疗可能的作用机制及对血小板功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年4月～2012年12月在我院神经内科住院的急性脑梗死患者120例，其中男68例，女52例，平均(67.2±8.2)岁。纳入标准:①诊断符合中国急性缺血性卒中诊治指南(2010版)标准。②入院时发病时间界定6～48h。③符合Eessen卒中风险评分量表＞3分。除外标准:①心源性脑栓死、TIA，脑梗死合并出血，泌尿系及消化道出血、血液疾病或出血倾向者;②肝肾功能不全。所有检查治疗均经家属或本人同意并签署知情同意书。入组患者分为两组:氯吡格雷治疗对照组60例，男32例，女28例，平均(67.23±8.89)岁;阿加曲班治疗组60例;男36例，女24例，平均(64.84±8.56)岁。两组间性别、年龄、合并糖尿病、高血压病、高脂血症、心脏病、脑卒中史等差异无统计学意义。

1.2 研究方法 入院后给予患者改善脑循环、调脂、合理控制血压、降糖、扩容及脱水降颅压等基础治疗。阿加曲班治疗组予以阿加曲班60mg/d，生理盐水1000mL稀释，43mL/h静脉泵入，持续维持48h;第3～7d改为阿加曲班10mg/d，生理盐水250mL稀释，90mL/小时静脉泵入，每日2次;抗凝治疗结束后第8d加口服氯吡格雷，75mg/d。对照组入院即刻给予氯吡格雷75mg/d抗血小板聚集治疗。

1.3 血小板最大聚集率测定 血小板聚集率为血小板功能主要研究对象，以统计血小板最大聚集率作为分析依据。阿加曲班组测定治疗前、次日晨、48h、第7d、14d的血小板聚集率，对照组测定治疗前、次日晨、治疗第7、14d的血小板聚集率。血小板计数、活化部分凝血酶时间(APTT):采用治疗前后第14d的化验值。血小板聚集率测定选择北京塞科希德科技发展有限公司血小板聚集测试仪SC－2000，全自动血液细胞分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)、LDZ5－2低速自动平衡离心机(北京医用离心机厂)、枸橼酸钠抗凝的真空采血管、微量加样器和加样头。二磷酸腺苷(ADP)为诱导剂。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件分析，计量资料用(±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本的t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阿加曲班组与氯吡格雷对照组不同时间点PA比较 阿加曲班治疗后次日晨PA测定较治疗前无统计学意义(P＞0.05)，治疗48h、7d数值较治疗前升高，14d较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。氯吡格雷对照组治疗后次日晨、7 d及14d均较治疗前数值下降，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表 1。

表1 阿加曲班、氯吡格雷对照组不同时间点PA比较(± s，%)

表1 阿加曲班、氯吡格雷对照组不同时间点PA比较(± s，%)

注:与治疗前比，*P ＜0．01

48h 7d 14d阿加曲班组(n=60) 55.82 ±18.63 57.6 ±15.62 60.10 ±13.30* 62.41 ±17.69* 35.78 ±11.67组别 治疗前 次日晨*对照组(n=60) 57.69 ±17.42 53.13±14.0* － 39.51±11.03* 36.47 ±10.34*

2.2 阿加曲班组与对照组血小板计数及APTT比较 治疗前及治疗2周后差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

表2 治疗14天后两组血小板计数及APTT与治疗前比较(±s)

表2 治疗14天后两组血小板计数及APTT与治疗前比较(±s)

组别 血小板计数治疗前 治疗后(14天)APTT(s)治疗前 治疗后(14天)阿加曲班组(60 例) 207.78 ±69.11 203.20 ±69.49 31.73 ±8.66 32.71±9.31对照组(60 例) 205.09 ±65.61 203.67 ±64.11 31.17 ±7.64 31.75±8.19

2.3 阿加曲班与氯吡格雷对照组治疗后不同时间点和治疗前PA差值比较 阿加曲班组治疗次日晨、第7d及对照组治疗次日晨及第7dPA差值，差异有统计学意义，而治疗后14d与治疗前差值，差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表3。

表3 两组治疗前和治疗后不同时间点PA差值比较(± s，%)

表3 两组治疗前和治疗后不同时间点PA差值比较(± s，%)

注:与对照组比较，*P＜0.01。A组:治疗前与次日晨;B组:治疗前与48h;C组:治疗前与第7天;D组:治疗前与14天

组别 A组 B组 C组 D组阿加曲班组(60例) －1.65±8.61* －4.92±9.10 －6.67±9.50*4.44 ±5.87 － 18.29 ±1018 21.23 ±10.92 20.11 ±10.59对照组(60例)

3 讨论

血栓形成与心脑血管疾病密切相关，世界每年死于心血管病的人数约1300万[1]。临床上常见疾病如动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑血管疾病和静脉血栓形成等均与血小板功能异常密切相关。脑梗死是多病因、多致病基因疾病，血小板活化、黏附和聚集在急性脑梗死的发生、发展中起着重要的作用[2～4]。血管内皮损伤、内外凝血系统异常和血流动力学异常等均可导致血栓形成，血小板的功能对脑梗死抗血栓药物应用起着非常重要的作用。

血小板介导的血栓形成分3部分，首先血管性学友病因子(vWF)介导糖蛋白GPIb/IX/V复合物与胶原蛋白结合，将血小板粘附于血管内皮下;其次血小板随血液流动过程中，形态发生改变，被胶原蛋白活化后并沉积，粘附于受损血管壁上，释放ADP、钙、vWF、纤维蛋白原、纤连蛋白、TxA2等，同时胶原激活凝血因子XII内源性途径，致凝血酶形成。凝血酶与糖蛋白受体GPIb－V－IX复合物结合，促进血小板活化，释放ADP等因子，正反馈血小板的活化聚集，使GPIIb/IIIa发生构象改变，暴露出结合位点，通过纤维蛋白原“桥联”作用，致血小板聚集，血栓形成[5，6]。凝血酶活化血小板主要通过G蛋白耦连的蛋白激酶活化受体(PARs)介导。人类血小板表面表达PAR1和PAR4两类凝血酶受体[7]，PAR1在凝血酶浓度低时发挥作用，浓度较高时PAR4发挥介导信号传导，而血小板释放活化因子ADP可强化PAR1。ADP被认为血小板激活必需共同因子，其作用表现在与血小板膜ADP受体结合后，环磷酸腺苷水平降低或血小板形态变化而使血小板聚集。

阿加曲班是新型直接凝血酶抑制剂，急性脑梗死患者发病48h内应用该药物，比较改良Rarkin量表评分、神经功能缺损评分，较治疗前评分均降低，临床应用可改善急性脑梗死患者的生活质量及预后，安全性较高[8]。阿加曲班治疗后次日晨PA测定较治疗前无统计学意义(P ＞0.05)，治疗48h、7d数值较治疗前升高，14d较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。实验结果提示，急性脑梗死患者应用阿加曲班抗凝血治疗，ADP诱导的血小板聚集率升高。其机制为阿加曲班结合凝血酶，抑制凝血酶活性，致凝血酶浓度降低，激活血小板PAR1发挥介导信号传导，同时ADP强化PAR1途径，血小板聚集，故在未应用拮抗ADP受体的抗血小板药物时，血小板聚集率升高。现在部分观点认为抗凝治疗同时抗血小板聚集治疗会使脏器出血风险增加，多项临床试验均证实阿加曲班对血小板计数无影响，其阻止凝血酶对血小板的活化作用，致使ADP和血栓素A等诱导血小板聚集的物质释放减少，使PA降低，抑制血小板聚集，治疗结束后各项凝血指标也逐渐恢复正常。本试验亦得出氯吡格雷对照组与阿加曲班治疗组14d后血小板计数和APTT较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)，与国内外临床试验相符合。

研究表明，氯吡格雷抑制由TXA，和ADP介导的血小板激活，ADP、凝血酶、胶原、肾上腺素等多种血小板激活剂通过GP II b/11Ia与纤维蛋白原的结合诱导血小板聚集。氯吡格雷首次给药后2h内即可观测到抗血小板聚集作用，需重复给药3～7d后达到稳态，检测血小板聚集抑制率平均可达40% ～60%。已有资料报道阿加曲班与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂合用于经皮冠状动脉介入治疗，取得较好的成效[9]。缺血性卒中患者受益是否在联合应用抗凝与抗血小板药物治疗中获益，有待进一步研究。

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