干燥综合征合并淀粉样变1例

白　炜，周佳鑫，徐　东

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科，北京 100730)

干燥综合征是一种常见的自身免疫病，B淋巴细胞异常激活造成腺体局部炎症浸润在发病机制中起到重要作用，临床上多以口眼及其他腺体干燥为主要表现，并可有全身多系统受累。干燥综合征最常见肺部受累表现为肺间质纤维化[1]，此外还可有肺动脉高压、肺内类风湿结节、肺泡蛋白沉积症、胸腔积液等[2-5]。淀粉样变是浆细胞病的一类，特征表现为浆细胞异常分泌的一类特殊蛋白——淀粉样物质在各个器官组织的沉积，可累及心脏、肾脏、肝、脾、脂肪组织、齿龈等多处组织器官，可分为AL型、AA型、ATTR型等多种类型，其特征性的病理改变为刚果红染色阳性。干燥综合征与淀粉样变都有淋巴细胞异常激活和分泌的过程，二者合并出现的报道并不多见。淀粉样变相比干燥综合征而言，治疗更困难，预后更差，这提示我们对于干燥综合征患者疑有浆细胞异常增殖表现时，要警惕合并淀粉样变可能。本文报道1例干燥综合征合并淀粉样变病例，以提醒临床警示。

病例资料

患者女，58岁，因口眼干20余年，咯血5个月，喘憋1个月入院。1990年，患者出现口干、眼干；1995年出现猖獗龋齿、牙齿片状脱落，未特殊诊治。5个月前，患者出现咳嗽、痰中带血丝。1月前，患者出现活动后喘憋，可平步走约200 m，无发热、胸痛。曾就诊于外院，免疫球蛋白(Ig)G 25 g/L，IgA和IgM水平正常；抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)(+)S 1∶320，抗SSA抗体、抗Ro52抗体(+++)；红细胞沉降率52 mm/1 h，C反应蛋白5.5 mg/L；肺癌标记物筛查正常；血清蛋白电泳未见单克隆蛋白；胸部CT检查提示右肺中间段支气管、右下叶支气管管壁增厚，右肺中、下叶支气管管腔狭窄，周围可见软组织密度影，其内见斑点状钙化，右肺中叶阻塞性炎症改变；ECT提示右侧肺门团状葡萄糖代谢异常增高，右肺中叶斑片状葡萄糖代谢增高。曾予左氧氟沙星、甲泼尼龙(24 mg，1次/d口服，共1个月；后减为16 mg，1次/d口服)、羟氯喹(200 mg，2次/d口服)、环磷酰胺(600 mg，每2周静脉滴注1次，共4次)。复查胸部CT示右肺炎症较前好转；支气管镜见右肺门病变，病理示(右肺下叶)镜下粉染无定型物中见极少许上皮细胞团，细胞有异型性，刚果红染色阴性。患者近5个月体重下降7公斤。既往史：高血压史，冠状动脉粥样硬化性心脏病史，冠状动脉支架置入后。

门诊查体：双眼睑及颜面稍肿，双肺呼吸音粗，双下肺间断闻及吸气相干鸣音。门诊以干燥综合征、支气管内膜病变性质待查收入院。入院后实验室检查：血常规、肝肾功能、尿常规和沉渣、便常规和潜血、24 h尿蛋白均未见异常；红细胞沉降率10 mm/1 h，超敏C反应蛋白8.3 mg/L；补体和免疫球蛋白定量基本正常。免疫学检查：血ANA(+)S 1∶80，抗SSA抗体、抗Ro52抗体(+++)；抗核糖体核蛋白抗体(双扩散法)阴性；血抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物均阴性；血抗中性粒细胞胞浆抗体、抗内皮细胞抗体均阴性。眼科会诊：泪膜破碎时间右眼2 s、左眼2 s，Shirmer试验右眼0、左眼0，考虑干眼症。口腔科会诊：唾液流率0.01 ml/min，腮腺造影提示主导管扩张，分支导管扩张，末梢呈腔洞状破坏，排空延迟。唇腺活检病理：小涎腺组织，小叶结构尚清，部分腺泡萎缩，小导管扩张，间质内及导管周可见散在淋巴细胞浸润。血液系统相关检查：血、尿轻链，血清蛋白电泳，血、尿免疫固定电泳均无异常；骨髓涂片和活检大致正常。肿瘤标记物均无异常。超声心动图提示左室松弛功能降低。骨扫描正常。肺功能检查：阻塞性通气功能障碍，1 s用力呼气容积63%，1 s用力呼气容积/用力肺活量87%，弥散功能减低，一氧化碳弥散量54%。胸、腹、盆增强CT检查：右肺中叶气管闭塞，局部见软组织密度，相应肺内呈阻塞性不张改变；右肺下叶多发小结节影；右肺气管分支壁厚，中间段及下叶近端管腔狭窄(图1)。支气管镜可见气道黏膜多发新生物，右肺中下叶支气管严重狭窄；毛刷送检细菌、真菌、瘤细胞及抗酸杆菌均阴性；取右肺中下叶支气管黏膜活检送检病理提示，支气管黏膜内可见粉染物沉积，伴钙化，刚果红染色阴性(图2)。

入院后行腹壁脂肪、齿龈、舌活检。腹壁脂肪活检刚果红染色阴性。齿龈、舌活检病理：鳞状上皮黏膜显慢性炎性反应，纤维组织中见少许线状粉染物，结合特染符合淀粉样变，刚果红染色阳性(图3)。考虑干燥综合征、继发淀粉样变诊断明确。血液内科建议控制干燥综合征为主，继发淀粉样变暂不需特殊处理。入院后继续甲泼尼龙16 mg，1次/d口服；羟氯喹200 mg，2次/d口服；激素规律减量至小剂量维持及羟氯喹口服。截止投稿时期，门诊随诊观察，患者病情平稳，未再出现明显咳嗽、气短、咯血等不适。

讨　　论

本患者为中老年女性，病程大致可分为2个阶段：第一阶段为20余年口眼干、猖獗齿病史，结合血IgG升高，伴ANA、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性，虽眼科、口腔科检查结果不详，仍应考虑干燥综合征可能性大；第二阶段为近半年来出现咳嗽、咯血、喘憋等呼吸道症状。从一元论的角度分析，首先需考虑肺部病变是否与干燥综合征相关。

患者肺部主要发现为影像学上见右肺中叶支气管管壁增厚病变，未见肺间质纤维化或其他病变提示。结合其他检查结果，考虑应于肿瘤、感染和淀粉样变等支气管病变进行鉴别诊断。(1)肿瘤：患者中老年女性，肺门病变，近来有体重下降，ECT见局部病灶代谢增高，干燥综合征亦容易合并肿瘤，需警惕恶性肿瘤可能，不支持之处在于支气管镜病理未见恶性肿瘤证据。(2)感染：患者右肺有阻塞性肺炎表现，经左氧氟沙星抗感染治疗后有所好转，但支气管管壁增厚病变并无好转，难以用普通感染解释。而患者影像学提示肺内病变有钙化，红细胞沉降率增快，需考虑结核感染，然患者无结核病史及接触史，无明显结核中毒症状，未经抗结核治疗而临床缓解，不支持此诊断。(3)淀粉样变：患者外院支气管黏膜活检病理可见粉染无定形物质，需考虑淀粉样变可能性，但病理标本刚果红染色阴性，不支持淀粉样变诊断。

患者入院后完善眼科、口腔科评估，结合免疫学指标，符合2002年干燥综合征国际分类标准[6]，明确诊断干燥综合征。关于肺部病变方面，患者影像学表现与之前大致相同，其他检查无肿瘤证据，心脏彩超未发现肺动脉高压表现，肺功能检查提示阻塞性通气功能障碍及弥散功能减低，可能与患者肺部病变及原发病干燥综合征相关。针对之前怀疑的淀粉样变，相关血液学方面检查亦为阴性。因此，给予支气管镜进行复查。患者支气管镜病原学均阴性，进一步除外感染性病变。而支气管镜病理结果与之前类似，粉染样物质沉积高度提示淀粉样变，但刚果红染色依然阴性。肺部受累多见于AL型淀粉样变，病灶一般可表现为局灶结节亦或是弥漫性肺泡壁受累[7]，还可表现为肺大疱、肺动脉高压、支气管狭窄、胸膜受累及合并肺内淋巴瘤等[8-10]。文献显示，患者支气管壁增厚、肺部结节等表现均可用可能存在的淀粉样变解释，但始终未有确切的病理证据。这使下一步诊断及治疗出现困难。结合淀粉样变常见受累组织器官的特点，进一步考虑行腹壁脂肪、齿龈及舌这些表浅部位的活检。

本患者最终通过齿龈、舌活检找到确切的病理学证据，诊为淀粉样变，而其肺部支气管壁增厚亦应为淀粉样变的表现。干燥综合征合并淀粉样变的病例较少。此类患者可发现皮肤、肾脏、乳腺、舌等处淀粉样物质沉积[11-12]，其中皮肤受累为主的局限皮肤结节性淀粉样变合并干燥综合征发病率为25%[11]。早在1983年就有报道1例患者以干燥综合征、高球蛋白血症及肺内结节为主要表现[13]。此后，间断有类似的病例报道和小规模临床总结，其肺内病变可表现为结节、囊性变或弥漫肺泡壁受累[14-15]。2006年，郭潇潇等[16]报道3例干燥综合征合并淀粉样变病例，其中1例以肺部多发结节为主要表现，肺穿刺病理提示AA型淀粉样变。值得注意的是，这类患者可能合并淋巴瘤尤其是黏膜相关淋巴组织淋巴瘤[17]。Baqira等[15]最近报道8例干燥综合征合并淀粉样变肺部受累的患者，其中3例肺活检证实为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。干燥综合征患者罹患淋巴瘤的概率较正常人高，据报道其合并恶性非霍奇金淋巴瘤发病率为4.3%[18]。对于干燥综合征合并淀粉样变患者是否会进展为淋巴瘤，目前无较大规模的临床研究。针对该例患者淀粉样变尚未进行无特殊处理，仍应密切随诊，警惕病情进一步进展。

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