血浆置换成功救治系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血1例

周　聪，张上珠，李梦涛

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100730)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)肺部病变并不少见，包括胸膜炎、狼疮性肺炎、间质病变等，其中弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)进展迅猛，是导致SLE患者死亡的重要原因之一[1]。积极地针对SLE治疗多可有效缓解病情和改善预后，其治疗包括糖皮质激素冲击治疗、联合免疫抑制剂(尤其是环磷酰胺)，及输注人免疫球蛋白等。但对于极度凶险的SLE合并DAH(SLE-DAH)病例，治疗性血浆置换(therapeutic plasma exchange，TPE)或有助于缓解病情。本文报道1例SLE患者在2轮甲基泼尼松龙(methylprednisolone，MP)冲击后，病情仍继续进展并出现DAH，给予TPE及再次激素冲击后终获临床改善。

病例资料

患者女，30岁。因间断胸闷、憋气5个月余于2013年4月收入北京协和医院风湿免疫科。患者自2012年10月起无明显诱因出现胸闷、憋气，夜间不能平卧，伴双下肢可凹性水肿，无咳嗽、咯粉红色泡沫痰，无头痛、尿色加深、尿中泡沫增多。外院血常规检查：白细胞计数(WBC)2.9×109/L，血红蛋白(HGB)103 g/L，血小板(PLT)正常。肝肾功能检查：白蛋白(ALB)34.7 g/L，血肌酐(Cr)90 μmol/L。予抗心力衰竭治疗，随后患者症状明显缓解，持续规律用药。2013年2月病情再发，且呈进行性加重，遂转入我院进一步诊治。病程中无发热、光过敏、皮疹、口腔溃疡、关节肿痛、雷诺现象，近1个月脱发明显。既往史、婚育史、家族史无特殊。

入院查体：体温36.3℃，心率60次/min，血压130/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心肺未见异常，双下肢可凹性水肿。血常规检查：WBC 3.02×109/L，淋巴细胞绝对值0.6×109/L，HGB 48 g/L，红细胞平均容量正常。外周血涂片示红细胞大小不等，未见破碎红细胞。尿常规检查：蛋白3.0 g/L，红细胞200/μl，异常形态占90%。24 h尿蛋白9.96 g。肝肾功能检查：ALB 26 g/L，胆红素、乳酸脱氢酶正常，Cr 205 μmol/L，尿素氮12.63 mmol/L。心肌酶、B型脑钠肽、凝血指标、D-二聚体正常。红细胞沉降率>140 mm/1 h，免疫球蛋白(Ig)G 26.13 g/L；补体水平降低(C3 0.174 g/L，C4 0.009 g/L)。抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)(+)1∶1280，抗双链DNA抗体1：320(间接免疫荧光法)、抗双链DNA抗体>800 U/ml(酶联免疫吸附法)，抗Sm、抗核糖核蛋白、抗SSA/SSB、抗组蛋白、核小体抗体均阳性，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)(+)1∶160，髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA 55 RU/ml，Coombs’试验(+)；抗β2-糖蛋白1抗体、抗心磷脂抗体均阴性；抗内皮细胞抗体、抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)抗体阴性。心脏彩超检查：左室下后壁运动减低，射血分数68%，中-大量心包积液(主要位于左室后壁及侧壁)。胸部高分辨CT检查：左肺索条影，心包积液。泌尿系超声检查：双肾增大、双肾弥漫性病变，肾动、静脉彩超未见异常；因肾皮质过薄未行肾穿刺活检。诊断为SLE、狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)、急性肾损伤明确。先后于3月27日和4月11日予MP冲击(1 g/d静脉滴注×3 d)2次，续予MP 80 mg/d静脉滴注，环磷酰胺0.4 g/周、羟氯喹400 mg/d，同时予输血、利尿、降压等对症治疗。患者胸闷、憋气一度缓解。血常规检查：WBC 8.41×109/L，HGB 96 g/L。肝肾功能检查：ALB 29 g/L，Cr 140 μmol/L。

4月15日，患者无诱因胸闷、憋气再次反复，伴咯暗红色血块、乏力、面色苍白，无发热、皮肤出血点。体格检查示双肺未及明显啰音。急查动脉血气分析：pH 7.49，氧分压(PaO2)55 mm Hg，二氧化碳分压(PaCO2)42 mm Hg。血常规检查：HGB 57 g/L；肾功能：Cr 206 μmol/L；尿沉渣仍可见大量异形红细胞，抗双链DNA抗体滴度持续>800 U/ml。胸部高分辨CT检查：双肺新发大片状密度增高影，右肺为著。支气管镜检查：镜下见气管、支气管腔内较多新鲜血迹，灌洗液呈血性、病原学检查阴性。考虑SLE-DAH明确。4月18日起予TPE共3次(滤过器采用二次膜，每日目标清除量3～4 L，目标次数3次，置换液首选新鲜冰冻血浆FFP，量不足时用5%的人血白蛋白补足。因患者咯血，首日为无肝素透析，1次TPE后咯血即改善，其后2次均采用肝素抗凝)，监测IgG由9.69 g/L降至5.6 g/L。同时，再次予MP冲击(1 g/d静脉滴注×3 d)、环磷酰胺1 g静脉滴注1次。患者咯血逐渐停止，胸闷、憋气改善。复测PaO261 mmHg，HGB可维持在70～80 g/L，肾功能好转(Cr 151 μmol/L)，复查胸部高分辨CT见双肺病变较前明显改善(图1)。

讨　　论

本患者为青年女性，慢性病程5个月，表现多系统损伤：(1)血液系统：WBC减低；(2)肾脏：浮肿、高血压，检查示血尿、蛋白尿、肾功能不全；(3)浆膜炎：心包积液。结合ANA、抗双链DNA阳性，符合1997年美国风湿病学会SLE分类标准。另外，患者补体减低、Coombs’试验阳性，也符合2009年SLE国际临床协作组新分类标准依据。因此，该患者可确诊SLE，而病初以LN、急性肾损伤为主要表现，连续2轮MP冲击治疗，病情一度改善。

本例随之病情反复，出现呼吸困难加重伴咯血、血红蛋白显著下降，究其原因，可能与以下4点有关：(1)凝血、D-二聚体等检查正常可除外出凝血异常、肺血栓栓塞所致的咯血。(2)患者无发热、咯痰等表现，支气管镜肺泡灌洗液的病原学检查阴性，除外了感染所致咯血。(3)患者有胸闷、憋气、肢体水肿，伴夜间不能平卧，需考虑容量过多所致心力衰竭可能；但结合患者为青年女性，既往无心脏病史，血脑钠肽、心脏彩超示射血分数正常，难以用心力衰竭解释咯血。(4)SLE患者Coombs’试验阳性，但临床无黄疸、尿色加深，外周血涂片、胆红素、乳酸脱氢酶正常，可除外溶血性贫血；再结合患者SLE病情高度活动，需考虑DAH。进一步确诊需符合以下4条标准中至少3条[2]：(1)肺部症状；(2)新发肺部浸润影；(3)HGB下降至少15 g/L；(4)支气管肺泡灌洗液呈血性或可见到含铁血黄色细胞；并可除外严重凝血系统疾病、急性肺水肿、肺栓塞等即可诊断合并DAH。结合该患者的临床及辅助检查，最终确诊SLE-DAH。

DAH在SLE患者中发病率仅为1.4%～5.9%[3- 4]，这类患者多为年轻女性，平均病程在15.7～42个月[3- 4]，但文献报道有10%～29%的患者以DAH为首发表现[3- 4]。临床主要表现为咳嗽、咯血、低氧血症、贫血，但约1/3[3]患者起病时可能没有咯血，因此其他原因不能解释的HGB下降可能成为诊断线索[5]。几乎所有患者均合并肾脏受累[3]。本例临床表现与以上SLE-DAH特点相符。SLE-DAH病情危重，半数以上需要机械通气支持。近30年来的临床治疗选择包括MP冲击，免疫抑制剂包括环磷酰胺、霉酚酸酯，新型生物制剂如利妥昔单抗(CD20单抗)、依帕珠单抗(CD22单抗)[6]，以及局部应用活化的VIIa因子[7]等。本例患者因LN造成急性肾损伤，已予2轮MP冲击和环磷酰胺积极治疗，但病情仍高度活动并出现DAH，因此需要更快速且有力的治疗。

TPE的主要原理是通过清除血浆中的大分子物质(包括致病的自身抗体、免疫复合物、冷球蛋白、轻链蛋白、内毒素及大分子脂蛋白等)，阻止后者所导致的疾病进程，以达到改善临床预后的目的[8]。SLE作为一种以自身抗体和免疫复合物参与的慢性炎性自身免疫性疾病，其自身抗体滴度与疾病严重程度呈现正相关。TPE通过降低血清中自身抗体滴度，继而减低组织中浓度，减轻组织损害以缓解SLE。基于上述理念，美国血浆置换协会指南亦将重症SLE列为TPE治疗的Ⅱ类适应症[8](即可单独或与其他方法联合，作为二线方案使用)，相关的临床病例报道多集中在合并血栓性血小板减少性紫癜、重症肌无力、冷球蛋白血症、神经精神性狼疮等危重或反复复发的SLE患者[8-9]。而特定类型的DAH，如继发于ANCA相关血管炎、快速进展型肾小球肾炎、抗GBM抗体相关肺肾综合征(Goodpasture’s合征)、高白细胞综合征等，TPE常被列为一线方案应尽早应用[8]。而SLE-DAH应用TPE的经验尚无报道。本例患者在MP冲击联合环磷酰胺基础上联合TPE，成功控制了DAH及LN的恶化，为临床危重症SLE-DAH提出了TPE治疗选择的经验。

此外，ANCA在SLE患者并不少见，阳性率约在16.4%～41.8%，其中MPO-ANCA阳性率为9.3%～10.8%。部分病例报道显示，SLE出现MPO-ANCA阳性者多合并严重的肾脏受累、浆膜炎、关节炎及DAH，认为这其实是SLE和ANCA相关小血管炎的重叠综合征[10-12]。但是，否可以据此将TPE推广到ANCA阳性的SLE-DAH患者中，这仍需更多的临床经验总结。

在SLE合并DAH患者进行TPE时，美国血浆置换协会建议采用每日或隔日方案，每次血浆清除量建议为1～1.5个血浆当量，置换液建议采用血浆或人血白蛋白；一般来说，3～6次血浆置换后足以观察到临床疗效，延长疗程是否能增加获益目前尚不清楚[8]。但就目前的循证医学资料而言，TPE在SLE-DAH仍只能作为可备选的二线方案，其作用及意义仍有待更多的临床积累和临床试验证实。

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