睡眠呼吸暂停低通气综合征的遗传学研究进展*

关建易红良综述 时海波殷善开审校

·综述·

睡眠呼吸暂停低通气综合征的遗传学研究进展*

关建1易红良1综述 时海波1殷善开1审校

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种慢性睡眠呼吸疾病，其特征是睡眠中反复发生上气道完全或不完全阻塞，伴有间断的低氧及高碳酸血症、睡眠结构紊乱等。OSAHS患病率较高，是多种全身疾病的独立危险因素。国外流行病学调查显示OSAHS的患病率为2%～4%，患病率随年龄的增加而升高。流行病学调查显示在香港地区，中年男性OSAHS的患病率为4.1%[1]，上海地区人群OSAHS的患病率为3.62%[2]。另一方法，遗传流行病学调查还发现，OSAHS的发病存在着明显的家族聚集性。在美国、芬兰、丹麦、冰岛、英国和以色列的研究均发现无论是OSAHS的症状还是呼吸暂停低通气指数（apnea and hypopnea index，AHI）均存在明显的家族聚集现象[3-5]，当有一位直系亲属为鼾症患者时，鼾症发病危险性增加3倍，而当父母亲均为鼾症患者时，鼾症的发病危险性增加4倍[3]。基于OSAHS明显的遗传倾向，学界对此开展了大量的研究。本文就OSAHS遗传学最新研究进展作一介绍。

1 OSAHS全基因组学研究

目前，已有少数利用微卫星标记对OSAHS家系进行全基因组扫描的研究结果。Palmer等[6]对美国66个白人OSAHS家系349个个体进行全基因组扫描，发现白人家系中4个染色体区域（1p、2p、12p、19q）与呼吸紊乱指数存在连锁关系，3个染色体区域（2p、7p、12p）与体重指数存在连锁关系，提示OSAHS和肥胖的易感性上存在着一些共享和非共享的遗传因素，特别是2p16、19q13以及2p22、7p22和 12q21可能存在 OSAHS的易感基因。Palmer等[7]进一步对59个OSAHS黑人家系进行全基因组扫描，显示黑人家系中只有1个染色体区域（8q）与呼吸紊乱指数存在连锁关系，但却有多个染色体区域与体重指数存在连锁关系，最明显的两个染色体区域为4q与8q。这些研究表明不同种族间OSAHS相关基因在染色体上的特定区域存在很大差异，而且参与OSAHS与肥胖形成的基因既有共同基因，又有各自的特定基因，因此这为OSAHS的基因定位研究带来了很大的挑战。

2 OSAHS候选基因研究

2.1 候选基因关联研究与单核苷酸多态性

候选基因关联研究是研究多基因疾病与遗传因素之间存在可能致病通路的第一步。比较候选基因突变体在OSAHS患者与正常人群之间是否存在频率差异，若频率分布差异具有统计学意义，则该基因突变体就可能是OSAHS易感基因，或与其连锁不平衡的基因位点。OSAHS候选基因关联研究中，这种基于连锁不平衡的相关分析需利用一套高密度的多态标记进行系统的基因组扫描来寻找疾病的相关区域。

真核生物基因组在种属或个体间存在相当大的DNA序列变化，DNA分子标记则能特异性地显示这种多态性。第一代分子标记限制性片段长度多态性，主要研究对象是由限制性酶切位点的差异造成的DNA片段长度多态性；第二代分子标记是数目可变的串联重复序列，即微卫星（mierosatellite）；而第三代遗传标记单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是近几年发展起来的第三代DNA分子标记，在基因组中具有数量巨大、高密度和高保守的特点，用于基因定位研究时其分辨率优于微卫星。高分辨率的SNPs基因图推动OSAHS基因精细定位。SNPs检测和分型技术的不断完善和发展，可以对多个OSAHS候选基因的SNPs，甚至全基因组的SNPs实现一次性、大规模检测。候选基因的SNPs筛查为OSAHS易感基因的研究提供了新的方法。近期，在欧洲裔和非洲裔美国人OSA基因组关联研究中，Patel等[8]采用基因芯片技术发现两个基因位点与炎症通路相关，由于样本量和种族等原因，该研究结论需进一步确认。

2.2 OSAHS候选基因相关研究

2.2.1 肥胖和糖脂代谢异常候选基因

OSAHS和肥胖合并存在，相互影响，构成恶性循环。研究发现肥胖症的候选基因与OSAHS密切相关，这不仅是因为OSAHS表现型中多存在明显的肥胖，而且这些基因对于OSAHS的其他潜在相关特征（如胰岛素抵抗、高血压、心血管疾病）也有着潜在的影响。潜在候选基因包括：瘦素基因、胰岛素生长因子基因、胰岛素受体底物基因、肿瘤坏死因子α基因、β肾上腺素能受体基因、血管紧张素转换酶基因、糖调节蛋白基因、葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶基因、饥饿激素基因、联脂素基因、抵抗素基因、agouti蛋白和蛋白相关肽基因，前阿片黑素细胞皮质激素基因、增食欲素基因（orexins）、黑色素皮质素受体3基因、组织纤溶酶原激活物抑制物1（PAL-1）等[9]。

OSAHS发病常常伴有糖脂代谢异常，在OSAHS基因学研究中，与糖脂代谢相关基因成为研究的重点。OSAHS患者空腹胰岛素和胰岛素抵抗稳态模型评价（HOMA-IR）水平均显著升高，与AHI、最低氧饱和度均呈显著相关。Vgontzas等[10]发现，OSAHS患者血浆胰岛素水平显著升高，胰岛素敏感性下降，指出OSAHS是独立于肥胖致高胰岛素血症及胰岛素抵抗的重要危险因素。Bayazit等[11]进行50个OSAHS患者和143个正常人的病例对照研究，认为胰岛素受体底物基因（IRS-1）在972编码子的单核苷酸多态性SNPs（Gly972Arg）与OSAHS男性患者发病相关，与OSAHS严重程度无关。我们在近期研究中发现[12]，糖脂代重要基因之一的PPARG基因Pro12Ala多态性与OSAHS患者血脂紊乱相关，表明一些基因可能并未增加OSAHS易感性，但参与OSAHS表型多样性，增加OSAHS研究复杂性。

瘦素（1eptin）在脂肪代谢中起重要作用，可促进脂肪与糖的代谢。瘦素即肥胖基因产物消脂素，是一种脂肪组织源激素，由167个氨基酸组成，作用于中枢神经系统和外周组织中的相应受体，具有脂肪调节功能，可限制食物摄入并增加能量消耗。瘦素通过减少脂肪酸和甘油三脂的合成来直接抑制细胞内脂肪聚集，同时使脂肪氧化分解增加。它对脂肪代谢的作用是通过瘦素对乙酞辅酶A的抑制作用完成的。因为OSAHS与肥胖的关系密切，而瘦素具有脂肪调节作用，OSAHS患者体内瘦素水平的变化引起了人们的关注。OSAHS患者随着AHI的增加，瘦素水平呈递增趋势，且瘦素浓度与体重指数、血清总胆固醇和低密度胆固醇、胰岛素抵抗及动脉血氧饱和度降低密切相关。瘦素受体基因多态与OSAHS密切相关。OSAHS患者中瘦素受体基因Arg等位基因的存在使患肥胖和高血脂的风险增加[13]。Hanaoka等[14]用130个OSAHS患者和50个正常人进行病例对照研究，其研究了瘦素基因和瘦素受体基因的多个多态性性位点 Lys109Arg、Gln223Arg和Lys656Asn多态性与日本人OSAHS患者无相关性，并认为需要进一步研究Gln223Arg和Lys656Asn多态性改变与OSAHS严重程度相关性。

2.2.2 心血管系统候选基因

血管紧张素转化酶（ACE）是一种与高血压心脏病密切相关的转换酶，可在肺内将血管紧张素I转换为收缩血管作用更强的血管紧张素Ⅱ。OSAHS患者血浆ACE的活性高于正常对照组。ACE基因多态性涉及一个287bp的Alu重复序列的插入（I）和缺失（D）。在许多病例对照研究发现，ACE（I/D）基因多态性与OSAHS发病及高血压等表型相关[15，16]。荟萃分析显示，ACE基因I/D与OSAHS的风险增加没有统计学上的显著差异，但ACEⅡ基因型可能是OSAHS合并高血压的亚洲患者的一个危险因素[17]。在OSAHS患者β1肾上腺素受体基因型与表型相关研究，尽管β1肾上腺素受体基因的R389G多态性位点与未经过治疗的OSAHS患者心率和血压无关，但对CPAP治疗有正面影响[18]。β2肾上腺能受体基因型与表型相关研究中发现，其多态性改变并不影响心率、血压和血脂，但影响心脏病的发生，其杂合子有更高心血管患病风险[19]。OSAHS患者的发病遗传因素与心脏病发病的候选基因关系需进一步研究。

2.2.3 炎症候选基因

在OSAHS基因学研究中，与炎症分子机制如血管内皮细胞TNF-α、IL-6、黏附分子等炎症蛋白的表达成为相关研究的重点。同时这些细胞因子（如IL-1及TNF-α）与睡眠有关，被称为内因性睡眠因子的IL-1与TNF-α在人体对睡眠和觉醒的作用非常相似，它们都可增加慢波睡眠，抑制快动眼（REM）睡眠，延长非快动眼（NREM）睡眠。OSAHS患者TNF-α分泌的生理昼夜节律与正常人不同，正常人的TNF-α分泌夜间达到最高峰，但OSAHS患者的TNF-α分泌夜间减小，表现为夜间睡眠时Ⅲ期、Ⅳ期及REM睡眠的减少，而白天其分泌达到最高峰，表现为白天嗜睡。另外，TNF-α也可降低食欲，调节机体的能量代谢及脂肪分布。在对肥胖印度人群的病例对照研究中，分析TNF-α基因启动子区(308G/A)多态性发现，OSAHS患者携带308A等位基因比例明显高于对照组，血清中TNF-α较对照组也有显著增高[20]。并在欧洲研究206个患者和随机192个人血样的病例对照研究得到证实[21]。由于TNF-α是各种代谢通路调节因子，作用机制复杂，其多态性位点在OSAHS的作用机制也在研究中。我们在TNF-α基因多态性与OSAHS发病相关研究中发现[22]，TNF-α基因多态性还可能是OSAHS与MetS共同致病机制之一。

2.2.4 中枢神经递质候选基因

中枢神经递质在睡眠紊乱的发生中扮演重要角色，5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸是其中两个重要递质。由于发现5-HT与舌下神经核的2A、2C受体结合后，通过作用影响舌下神经的兴奋性，对颏舌肌的收缩具有重要的调节作用，直接影响着上气道的塌陷性和OSAHS的发生[23]。人们关注5-羟色胺的受体基因多态性与OSAHS患者发病的关系，研究显示[24]，5-羟色胺2A受体基因T102C的SNPs与OSAHS无关，而1438G/A的多态性与OSAHS男性患者发病有相关关系。同时，人们也在研究5-HT代谢通路的其他相关基因如转运体基因，在对5-羟色胺转运体基因病例对照研究发现[25]，OSAHS发病与5-羟色胺转运体基因短串联重复序列多态性（STin2.VNTR）相关（P=0.007；OR=1.72，95%CI= 1.15-2.58），而与5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域无关，在男性患者两基因多态性均与OSAHS发病相关。我们的荟萃分析显示[26]，5-HTR2A1438G/ A、5-HTTLPR、STIN2VNTR与OSAHS易感性增加明显相关，OR值分别为2.33（A和 G，95%CI= 1.48-3.66），1.24（L和S，95%CI=1.04-1.49），和2.87（10比12，95%CI=1.38-5.97）。在γ-氨基丁酸受体（GABA BR1）基因多态性病例对照研究中发现，Ala20Val多态性与 OSAHS发病有关而与Gly489Ser多态性无关，Phe658Phe多态性可能与觉醒指数和NREM占总睡眠百分数有关[27]。

3 OSAHS遗传学研究应用展望

随着基因芯片和测序技术发展，必将推动OSAHS遗传学研究进步。OSAHS遗传学研究的重要意义在于采用遗传学方法筛查OSAHS遗传易感人群，进行分子病因学诊断，从而进行早期预警和干预，为个体化治疗提供病因学依据，最终达到降低疾病发病率和危害的目的。

1 Ip MS,Lain B,Lauder IJ,et a1.A community study of sleep-disordered breathing in middle-aged Chinese men in Hong Kong.Chest,2004,125:127-134.

2 上海市医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组．上海市30岁以上人群阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征流行病学调查．中华结核和呼吸杂志,2003,26:268-272.

3 Palmer LJ,Buxbaum SG,Larkin EK,et al.Whole genome scan for obstructive sleep apnea and obesity in African-American family.Am J Respir Crit Care Med,2004,169: 1314-1321.

4 Palmer L,Redline S.Genomic approaches to understanding obstructive sleep apnea.Respir Physiol Neurobiol, 2003,135:187-205.

5 Jennum P,Hein P,Suadicani H,at al.Snoring，family history and genetic markers in men:the Copenhagen male study.Chest,1995,107:1289-l293.

6 Palmer LJ,Buxbaum SG,Iarkin E,et a1.A whole genome scan for obstructive sleep apnea and obesity.Am J Hum Genet,2003,72:340-350.

7 Palmer LJ,Buxbaum SG,Larkin EK,et al.Whole genome scan for obstructive sleep apnea and obesity in African-American family.Am J Respir Crit Care Med,2004,169: 1314-1321.

8 Patel SR,Goodloe R,De G,et al.Association of Genetic Loci with Sleep Apnea in European Americans and African-Americans:The Candidate Gene Association Resource(CARe).PLoS ONE,2012,7:e48836.

9 Kent BD,Ryan S,McNicholas WT.The genetics of obstructive sleep apnoea.Curr Opin Pulm Med,2010,16: 536-542.

10 Vgontzas AN,Legro VS,Bixler EO,et al.Polycystic ovary syndrome is associated with obstructive sleep apnea and daytime sleepiness:role of insulin resistance.J Clin Endo Metab,2001,86:517-520.

11 Bayazit YA,Erdal ME,Yilmaz M,et al.Insulin receptor substrate gene polymorphism is associated with obstructive sleep apnea syndrome in men.Laryngoscope,2006,116: 1962-1965.

12 Guan J,Hongliang Y,Wu X,et al.A Pro12Ala polymorphism in human peroxisome proliferator-activated receptor gamma is associated with hyperlipidemia in OSAHS.J Laryngol Otol,2011,125:1042-1048.

13 Popkok K,Gorska E,Wasik M,et al.Frequency of distribution of leptin receptor gene polymorphism in obstructive sleep apnea patients.J Physiol Pharmacol,2007,58 Suppl 5:551-561.

14 Hanaoka M,Yu X,Urushihata K,et al.Leptin and leptin receptor gene polymorphisms in obstructive sleep apnea syndrome.Chest,2008,133:79-85.

15 Barcela A,Elorza MA,Barbe F,et a1.Angiotensin converting enzyme in patients with sleep apnoea syndrome: plasma activity and gene polymorphisms.Eur Respir J, 2001,17:728-732.

16 Zhang J,Zhao B,Gesongluobu,et a1.Angiotensinconverting enzyme gene insertion/deletion (I/D)polymorphism in hypertensive patients with different degrees of obstructive sleep apnea.Hypertens Res,2000,23:407-411.

17 Lin H,Lin D,Zheng C,et al.Association of ACE I/D polymorphism with obstructive sleep apnea susceptibility: evidence based on 2,228 subjects.Sleep Breath,2014, 18:509-516.

18 Orgel JB,Schulz T,Nina K.et a1.Modifying effects of the R389G β1-adrenoceptor polymorphism on resting heart rate and blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea.Clin Sci(Lond),2006,110:117-123.

19 Bartels N K,B rgel J,Wieczorek S,et a1.Risk factors and myocardial infarction in patients with obstructive sleep apnea:impact of β2-adrenergic receptor polymorphisms.BMC Med,2007,5:1.

20 Bhushan B,Guleria R,Misra A,et al.TNF-alpha gene polymorphism and TNF-alpha levels in obese Asian Indians with obstructive sleep apnea.Respir Med,2009,103: 386-392.

21 Riha RL,Brander P,Vennelle M,et al.Tumour necrosis factor-alpha (-308)gene polymorphism in obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome.Eur Respir J,2005, 26:673-678.

22 关建,易红良,孟丽丽,等.肿瘤坏死因子α基因多态性与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及代谢综合征共病性研究.中国耳鼻咽喉头颈外科,2013,20:8-12.

23 Sood S，Morrsion JL,Liu H,et a1.Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats.Am J Respir Crit Care Med, 2005,172:l338-1347.

24 Bayazit YA,Yilmaz M,Ciftci T,et al.Association of the-1438G/A polymorphism of the 5-HT2A receptor gene with obstructive sleep apnea syndrome.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2006,68:123-128.

25 Yue W,Liu H,Zhang J,et al.Association study of serotonin transporter gene polymorphisms with obstructive sleep apnea syndrome in Chinese Han population.Sleep. 2008,31:1535-1541.

26 Xu H,Guan J,Yi H,et al.A systematic review and meta-analysis of the association between serotonergic gene polymorphisms and obstructive sleep apnea syndrome.PLoS One,2014,9:e86460.

27 Yildirim A,Bayazit,Y lmaz M,et al.Association of GABA B R1 Receptor Gene Polymorphism with Obstructive Sleep Apnea Syndrome.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2007,69:190-197.

（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.019

上海市卫生系统优秀学科带头人培养计划资助（XBR2013085）

1 上海交通大学附属第六人民医院耳鼻咽喉科 上海交通大学耳鼻咽喉科研究所（200233）

易红良，副主任医师. E-mail: yihongl@126.com