新生儿红斑狼疮心脏受累

李　霞，张丽丽，赵　岩

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus，NLE)是一种被动获得性自身免疫性疾病，发生在血清具有抗SSA/Ro、抗SSB/La或抗U1核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗体孕妇的后代中。此类孕妇可无症状或已确诊为某种自身免疫性疾病，以系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)和干燥综合征最为多见，也可见于类风湿关节炎及混合性结缔组织病，母体自身抗体通过胎盘进入胎儿血液循环而致病。男女发病之比致为1∶2.3，新生儿主要表现为自限性皮疹、先天性心脏传导阻滞(congenital heart block，CHB)、血液系统损害、黄疸、肝酶水平升高和神经系统病变等，其中完全性房室传导阻滞(complete atrioventricular block，CAVB)为最严重且不可逆的，17.5%可致死，>60%患儿需植入永久性心脏起搏器，且患儿母亲再孕分娩CHB患儿的概率高达18%[1]。除上述表现外，NLE患儿其他系统表现会随着其体内循环抗体的清除而缓解。本文就NLE心脏受累研究进展作一综述，以期早期诊断及干预，获得良好妊娠结局。

心脏受累表现

NLE心脏表现疾病谱包括3类，即(1)电生理异常：1°房室传导阻滞、2°房室传导阻滞、CAVB、心房和心室异位起搏、心房扑动、交界性异位性心动过速、室性心动过速、窦房结功能障碍、QTc间期延长；(2)心肌病或心肌炎：心肌炎、心肌病、心内膜弹力纤维增生症(弥漫或局限)、心包炎或心包积液；(3)结构性心脏病：房室瓣发育不良、狭窄或反流、半月瓣发育不良、狭窄或反流、动脉导管未闭、房室间隔缺损。其心脏受累主要表现为CHB、心肌炎、心肌病、充血性心力衰竭及多种先天性结构性心脏病等。心脏受累是NLE宫内死亡或新生儿期死亡的主要病因。国内报道NLE心脏病变发病率较国外低，且预后相对较好，但也与国内对NLE心脏受累的忽略及认识不足有关[2]。主要心脏病变如下。

先天性心脏传导阻滞

CHB是NLE最常见且最严重的心脏表现，抗SSA或/和抗SSB抗体阳性孕妇CHB的发生率为2%，CHB在所有活产婴儿中的发病率为1∶15 000～1∶22 000，其中宫内诊断或新生儿期诊断为CHB者中90%为NLE。CHB可表现为1°、2°或3°房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)，在胎儿期可通过超声心动图确诊，主要表现为胎儿心动过缓。宫内诊断为AVB的胎儿即使存活至生产，其新生儿期死亡率仍很高。1项以127例抗SSA或/和抗SSB抗体阳性孕妇为对象的研究显示，3°AVB可为初发表现，亦可为1°或2°AVB进展而来，孕16～24周时最常出现，因此在此期间密切监测超声心动图有利于及早发现[3]。新生儿期可通过查体发现心动过缓，心电图示心房率≥150次/min而心室率仅为40～50次/min，因交界性或结性逸搏或异位心律而表现为窄QRS波群。在新生儿期诊断的CHB比宫内诊断的预后相对较好。部分患儿AVB起病时表现为间歇性，常因心室率不慢且无症状而未被发现，但其随年龄增长可进展为持续性，同时会逐渐出现因心动过缓引起的活动耐力下降或发作性晕厥，甚至会因阿-斯综合征猝死。

心肌病

心内膜弹力纤维增生症(endocardial fibroelastosis，EFE)为NLE累及心脏的另一常见表现，伴或不伴传导障碍。EFE主要病理改变为心内膜下弹力纤维及胶原纤维增生，出现心肌不可逆性纤维变性和房室传导系统变性等，表现为心室扩张、收缩功能障碍、心肌肥厚。超声心动图可发现心内膜回声增强，确诊依靠病理检查。EFE为新生儿期死亡的重要病因，亦是存活患儿出现扩张型心肌病、充血性心力衰竭的病因之一。EFE可与CHB的发病相关，Guettrot-Imbert等[4]研究结果显示，13例确诊为3°AVB者中7例存在EFE，6例在诊断3°AVB后数周至数年出现了EFE；其中11例结局为死亡或需实施心脏移植手术，但EFE亦可孤立于CHB之外单独发病。

其他心律失常及传导异常

除AVB外，NLE患儿也可出现其他电生理异常，包括一过性或持续性窦房结功能障碍、QTc间期延长、心室或心房异位起搏、心室或交界性心动过速及心房扑动等。频繁的交界性心动过速或心室异位心律是心脏严重受累的表现，可进一步发展为3°AVB。窦房结功能障碍可见于AVB患儿或单独出现，表现为窦性心动过缓者占3.8%，若不合并EFE或AVB，一般为非永久性。右束支传导阻滞及QT间期延长也已有个案报道，但是否与NLE明确相关尚存争议。

先天性结构性心脏病

NLE患儿可出现各种先天性结构性心脏病，16%～42%的CHB患儿合并先天性结构性心脏病。国内1项对111例SLE合并妊娠的回顾性分析发现，其后代先天性结构性心脏病的发病率显著高于普通人群；包括持续动脉导管未闭、卵圆孔未闭、继发孔型房间隔缺损、室间隔缺损、先天性大血管错位、法洛四联征，瓣膜病包括半月瓣或房室瓣狭窄、反流、发育不良等[5]。具体发病率目前缺乏大宗数据研究报道。

发病机制

NLE心脏受累的确切发病机制尚不明确。研究表明，尽管抗SSA和/或抗SSB抗体是NLE心脏受累的强相关因素，但非NLE心脏受累的唯一决定性因素。环境因素及胎儿因素、遗传易感性也参与了NLE的发病过程[6]。

自身抗体

Rozenblyum等[7]通过筛查15 198名孕妇发现，中高滴度抗SSA抗体是分娩CHB患儿的高危因素；患自身免疫病孕妇和无症状者虽均具有中高滴度抗SSA抗体，但前者分娩CHB患儿的概率却是后者的10倍，因此被诊断自身免疫病亦是分娩CHB患儿的危险因素之一。

通过对Ro-52抗原决定簇定位(epitope mapping)分析，抗Ro-52抗原aa200-239(P200)与CHB的发病相关。1项前瞻性研究显示，高滴度抗P200抗体与孕18～24周房室传导时间延长显著相关[8]。母体抗Ro抗体与胎儿心肌细胞表面L-型钙通道通过分子模拟机制结合引起损伤。母体抗Ro抗体从孕16周开始进入胎儿体内，直接与胎儿心肌细胞表面的L-型钙通道发生交叉反应，引起心室细胞、窦房结细胞、房室结细胞的钙平衡失调，导致细胞钙超载而死亡。体内外实验均显示，凋亡机制参与心肌细胞损伤及纤维化的形成[9]。抗Ro- 60/Ro-52抗体可与胎儿凋亡的心肌细胞向表面移位的Ro- 60/Ro-52抗原结合，形成免疫复合物沉积于心肌组织，抑制凋亡心肌细胞的生理性清除，而激活巨噬细胞，产生前炎性细胞因子及致纤维化因子如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)α及TGFβ，介导房室结及其周围组织炎性损伤及纤维化、钙化。尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator， uPA)及其受体(uPAR)系统可能参与了NLE心脏受累的发病[10]。结合了抗Ro- 60心肌细胞培养液的上清中uPA及uPAR表达上调，且心脏受累的患儿脐血中可溶性uPA、uPAR、纤溶酶原水平明显高于无心脏受累组，相反，β2糖蛋白1(β2GP1)水平明显低于对照组。由此推断，抗Ro- 60结合凋亡心肌细胞后通过激活uPA-uPAR系统，产生致纤维化因子TGF-β，介导炎性损伤及心肌纤维化，而β2GP1具有竞争性抑制抗Ro- 60与凋亡心肌细胞结合的作用，因此胎儿体内的β2GP1可能是重要的心肌保护因子。

另外，Alvarez等[11]研究发现，炎性通路与致纤维化通路间存在交互作用。加入Ro- 60、hY3 ssRNA和纯化抗Ro- 60抗体的巨噬细胞培养液上清可检出内皮素(endothelin， ET)-1，该上清可诱导人胎心成纤维细胞通过Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)-7依赖的方式分泌TGF-β，这一过程可被TLR-7拮抗剂所抑制，同时可被ET-aR、ET-bR或ET-1R拮抗剂所抑制。因此推断，ET-1是刺激人胎心成纤维细胞产生TGF-β的诱导因子。且ET-1可诱导人胎心成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化，从而导致房室结纤维化或瘢痕形成。通过2例CHB患儿尸解发现胎心纤维化区单核细胞内存在ET-1染色阳性更证实了此点。

环境因素

Ambrosi等[12]通过回顾性研究190例抗SSA抗体阳性的孕妇发现，高龄妊娠(29.5岁vs. 26.6岁)、妊娠18～24周正值1月至3月(58.5%vs. 39.0%)，其后代发生CHB风险更高，分析原因可能与高龄妊娠胎盘功能减退、冬季阳光暴露减少致体内低维生素D水平、冬季易感染病毒相关，进而影响胎儿宫内环境。此外，抗SSA抗体阳性母亲孕期患甲状腺功能减低较对照组分娩CHB患儿的风险明显升高(比值比=8.63)，因此孕期需同时筛查甲状腺功能及抗甲状腺自身抗体，以便及早识别分娩CHB的高危人群。

遗传因素

Clancy等[13]通过病例-对照研究对116例高加索NLE心脏受累患儿进行全基因组关联研究发现，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因17个位点的多态性与NLE-心脏受累的发病风险相关，其中位于MICB基因附近的rs3099844位点呈高度变异(比值比=3.34)，其次位于NOTCH4和BTNL2基因附近的C6orf10(rs7775397)错义突变，以及位于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α基因附近的自然细胞毒受体(nature cytotoxicity receptor，NCR) 3基因的rs2857595(比值比=2.37)、rs2230365(比值比=0.46)、rs3128982(比值比=1.86)的多态性均与NLE-心脏受累的发病风险相关。而在HLA基因外，21q22染色体上邻近REG-ETS2/WDR4转录因子rs743446位点的多态性可通过参与启动凋亡与炎性反应的双重过程，增加TGF-β2R表达，与NLE-心脏受累发病风险相关(比值比=2.40)。

Ramos等[14]对上述116例高加索人群NLE心脏受累的患儿进行单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点扩展分析发现，与纤维化、细胞凋亡、固有免疫细胞、T细胞、干扰素功能等相关的基因频率较对照组有显著统计学差异。其中，非HLA基因包括唾液酸转移酶基因ST8SIA2(rs1487982，比值比=2.20)，整合素基因ITGA1(rs2432143，比值比=2.31)，和补体调节剂基因CSMD1(rs7002001，比值比=2.41)，均是NLE-心脏受累的易感基因。

Meisgen等[15]发现，HLA-DRB1*04和HLA-Cw*05是瑞士人群中NLE患儿出现CHB的易感基因，而HLA-DRB1*13和HLA-Cw*06则为CHB发病的保护基因。该研究同时通过对CHB患儿父母、健康同胞兄妹的基因分析发现，在CHB发病机制中存在亲源效应(parent-of-origin effect)，即CHB患儿的易感基因HLA-DRB1*04来源于父亲染色体的概率更大。

治　　疗

目前，针对NLE心脏受累的治疗主要包括含氟含氟糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)、羟氯喹、其他药物及起搏器等，但上述药物治疗的疗效目前均存在争议。

含氟糖皮质激素

NLE是一种被动免疫介导疾病，而含氟糖皮质激素可抑制免疫炎性反应且能透过胎盘。因此，关于含氟糖皮质激素能否预防或逆转CHB发病的研究较多。然而，研究结果并不如意，地塞米松或倍他米松虽可减轻胎儿水肿和心肌炎性反应、改善胎儿心功能，但并不能减低CHB发病率、死亡率及起搏器植入率。相反，地塞米松还有引起胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、肾上腺抑制，甚至增加大脑发育迟缓、晚发高血压甚至糖尿病等风险。因此，对于孕期应用地塞米松尚存在争议。Buyon等[16]建议，对于宫内诊断的CHB应用地塞米松指征为(1)1°AVB：24 h内重复超声心动图，若1°AVB持续存在，予地塞米松(4 mg，1次/d口服)，若进展为3°AVB，地塞米松减停；若恢复正常心率或1°AVB持续，则减量或个体化治疗；(2)2°AVB，或2°AVB与3°AVB之间变异：予地塞米松(4 mg，1次/d口服)，若进展为3°AVB，则减停地塞米松；若恢复正常心率或逆转为低度AVB，则继续服用地塞米松至分娩；(3)CHB伴心肌炎或充血性心力衰竭或胎儿水肿：予地塞米松(4 mg，1次/d口服)直至上述情况改善；(4)3°AVB不伴胎儿水肿：定期超声心动图随诊，地塞米松治疗无效。

静脉注射人免疫球蛋白

基于IVIG有广谱抗炎及封闭抗体的作用，该方法可能预防CHB发病。有个案报道，NLE继发全血细胞减少时应用IVIG可得到缓解[17]；然而，继发CHB患儿应用IVIG的疗效尚有争议。PITCH(Preventive IVIG Therapy for Congenital Heart Block)研究纳入了21例第一胎患有CHB或NLE相关皮损的孕妇，于妊娠12～24周每3周给予400 mg/kg IVIG，结果显示IVIG并不能预防CHB发病，且无显著降低母体抗SSA/抗SSB抗体滴度作用[18]。同年Pisoni等[19]也得出同样结论。因此提出，加大IVIG剂量至1～2 g/kg可能有效。然而上述2个研究的共性在于孕妇在孕12周开始应用IVIG，母体自身抗体滴度并未降低到理想程度，且抗体仍可通过胎盘进入胎儿循环而致病，这可能是结果阴性的原因之一。理论上，IVIG有效，其机制主要包括以下2点：(1)母体自身抗体IgG通过胎盘FcγRn进入胎儿循环，而IVIG可封闭该受体，促进自身抗体代谢，减少母体自身抗体向胎儿体内传输机会；(2)通过增强巨噬细胞表达FcγRIIB，减弱其抗炎应答，进而减少胎儿凋亡心肌细胞的病理性清除。因此，对于IVIG应用剂量、应用时机、研究对象的合理选择等需要进一步改进。

羟氯喹

TLR信号通路可能参与NLE发病，而羟氯喹作为TLR抑制剂，可能可降低NLE心脏受累风险。Izmirly等[20]通过病例-对照研究发现，妊娠前确诊SLE且抗SSA、抗SSB抗体阳性的母亲孕期应用羟氯喹(400 mg/d)可降低其后代NLE心脏受累的发病风险。而且，孕10周前开始服用羟氯喹可显著降低CHB复发风险(比值比=0.23，P=0.037)[21]。鉴于羟氯喹孕期使用安全、价格便宜，且证实可有效减少CHB发病及复发风险，因此被推荐应用。

其他治疗

β1受体激动剂，如沙丁胺醇或特布他林可提高胎儿心输出量及增快心率，因此推荐胎心率<50～55次/min或心肌收缩力下降者应用。药物单用效果不佳，若联合含氟糖皮质激素使用可改善CHB胎儿预后。但是，由于其可能给孕妇带来震颤、出汗、心悸等不良反应，因此患有糖尿病、高血压、甲状腺功能亢进或有癫痫史的孕妇避免应用[22]。

Yang等[23]应用小剂量泼尼松联合硫唑嘌呤，并间断血浆置换5次，成功使得1例有CHB不良孕产史患者产一健康女婴。这提示，含氟糖皮质激素联合硫唑嘌呤或血浆置换在预防CHB发病有一定作用，但目前缺乏大样本、前瞻性、随机对照研究。

约超过60%的幸存CHB新生儿需要植入起搏器，但起搏器的适用患儿及植入时机尚存在争议。部分专家认为，所有3°AVB患儿在新生儿期均需植入起搏器。但新生儿期植入起搏器的并发症发生率更高，包括上腔静脉阻塞、三尖瓣异常、侵入性操作、感染等[24]。目前研究已经达成共识，起搏器最佳模式推荐双心室起搏或左心室起搏。

总　　结

综上所述，NLE心脏受累表现往往比较严重，多不可逆，病死率高，预后差。目前多种机制参与NLE心脏损害的发病，其中抗SSA、抗SSB抗体可通过分子模拟、凋亡、uPA/uPAR系统及TLR信号通路等参与心肌细胞，尤其是房室结细胞损伤、凋亡及纤维化。环境因素和多种遗传易感基因也是参与致病的关键因素。目前，针对NLE心脏受累的药物治疗措施有限，且均存在争议。有关NLE心脏受累的发病机制、预防及治疗仍是将来研究的一大难题，亟待深入研究。

[1]张艺凡， 牛广华， 赵高阳， 等. 新生儿狼疮病的研究进展[J].临床儿科杂志， 2013，31：994-997.

[2]李玲， 董光富， 韩凤珍， 等. 新生儿红斑狼疮7例报告并87例文献复习[J].中华儿科杂志， 2011， 49：146-150.

[3]Askanase AD， Friedman DM， Copel J， et al. Spectrum and progression of conduction abnormalities in infants born to mothers with anti-SSARo-SSBLa antibodies[J].Lupus， 2002， 11：145-151.

[4]Guettrot-Imbert G， Cohen L， Fermont L， et al. A new presentation of neonatal lupus： 5 cases of isolated mild endocardial fibroelastosis associated with maternal Anti-SSARo and Anti-SSBLa antibodies[J].J Rheumatol， 2011， 38：378-386.

[5]Liu J， Zhao Y， Song Y， et al. Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus： a retrospective study of 111 pregnancies in Chinese women[J].J Matern Fetal Neonatal Med， 2012， 25：261-266.

[6]胡良皞， 秦永文. 自身抗体与先天性心脏传导阻滞[J].中国心血管病研究杂志， 2007， 5：631- 634.

[7]Rozenblyum EV， Sukhdeo S， Jaeggi E， et al. A42： anti-ro and anti-la antibodies in the general pregnant population： rates and fetal outcomes[J].Arthritis Rheumatol， 2014， 66 Suppl 11：S63.

[8]Salomonsson S， Sonesson SE， Ottosson L， et al. RoSSA autoantibodies directly bind cardiomyocytes， disturb calcium homeostasis， and mediate congenital heart block[J].J Exp Med， 2005， 201：11-17.

[9]Clancy RM， Neufing PJ， Zheng P， et al. Impaired clearance of apoptotic cardiocytes is linked to anti-SSARo and -SSBLa antibodies in the pathogenesis of congenital heart block[J].J Clin Invest， 2006， 116：2413-2422.

[10] Briassouli P， Halushka MK， Reed JH， et al. A central role of plasmin in cardiac injury initiated by fetal exposure to maternal anti-Ro autoantibodies[J].Rheumatology (Oxford)， 2013， 52：1448-1453.

[11] Alvarez D， Briassouli P， Clancy RM， et al. A novel role of endothelin-1 in linking Toll-like receptor 7-mediated inflammation to fibrosis in congenital heart block[J].J Biol Chem， 2011， 286：30444-30454.

[12] Ambrosi A， Salomonsson S， Eliasson H， et al. Development of heart block in children of SSASSB-autoantibody-positive women is associated with maternal age and displays a season-of-birth pattern[J].Ann Rheum Dis， 2012， 71：334-340.

[13] Clancy RM， Marion MC， Kaufman KM， et al. Identification of candidate loci at 6p21 and 21q22 in a genome-wide association study of cardiac manifestations of neonatal lupus[J].Arthritis Rheum， 2010， 62：3415-3424.

[14] Ramos PS， Marion MC， Langefeld CD， et al. Brief report： enrichment of associations in genes with fibrosis， apoptosis， and innate immunity functions with cardiac manifestations of neonatal lupus[J].Arthritis Rheum， 2012， 64：4060- 4065.

[15] Meisgen S， Ostberg T， Salomonsson S， et al. The HLA locus contains novel foetal susceptibility alleles for congenital heart block with significant paternal influence[J].J Intern Med， 2014， 275：640- 651.

[16] Buyon JP， Clancy RM， Friedman DM. Cardiac manifestations of neonatal lupus erythematosus： guidelines to management， integrating clues from the bench and bedside[J].Nat Clin Pract Rheumatol， 2009， 5：139-148.

[17] Horng YC， Chou YH， Tsou Yau KI. Neonatal lupus erythematosus with negative anti-Ro and anti-La antibodies： report of one case[J].Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi， 1992， 33：372-375.

[18] Friedman DM， Llanos C， Izmirly PM， et al. Evaluation of fetuses in a study of intravenous immunoglobulin as preventive therapy for congenital heart block： Results of a multicenter， prospective， open-label clinical trial[J].Arthritis Rheum， 2010， 62：1138-1146.

[19] Pisoni CN， Brucato A， Ruffatti A， et al. Failure of intravenous immunoglobulin to prevent congenital heart block： Findings of a multicenter， prospective， observational study[J].Arthritis Rheum， 2010， 62：1147-1152.

[20] Izmirly PM， Kim MY， Llanos C， et al. Evaluation of the risk of anti-SSARo-SSBLa antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine[J].Ann Rheum Dis， 2010， 69：1827-1830.

[21] Izmirly PM， Costedoat-Chalumeau N， Pisoni CN， et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSARo-antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus[J].Circulation， 2012， 126：76-82.

[22] Saxena A， Izmirly PM， Mendez B， et al. Prevention and treatment in utero of autoimmune associated congenital heart block[J].Cardiol Rev， 2014，22：263-267.

[23] Yang CH， Chen JY， Lee SC， et al. Successful preventive treatment of congenital heart block during pregnancy in a woman with systemic lupus erythematosus and anti-Sjogren’s syndrome ARo antibody[J].J Microbiol Immunol Infect， 2005， 38：365-369.

[24] Capone C， Buyon JP， Friedman DM， et al. Cardiac manifestations of neonatal lupus： a review of autoantibody-associated congenital heart block and its impact in an adult population[J].Cardiol Rev， 2012， 20：72-76.