系统性红斑狼疮相关血小板减少治疗现状

陈　哲，田新平

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统受累的自身免疫性疾病。血液系统受累在SLE患者中非常常见，其中血小板减少的发生率为7%～30%；约16%的SLE患者以血小板减少起病。重度血小板减少(<20×109/L)已被证实是SLE患者死亡的独立预测因素[1]。

SLE患者中存在抗血小板和抗巨核细胞自身抗体，从而使血小板破坏增加、骨髓血小板分化成熟障碍，这是SLE患者血小板减少的2个主要机制。目前，已经至少检测出5种与SLE患者血小板减少有关的自身抗体，即抗血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)IIb/IIIa、Ib/Ⅸ、IV、IaIIa抗体，以及抗促血小板生成素受体(thrombopoietin receptor，TPOR)抗体。细胞毒性T淋巴细胞在SLE相关血小板减少的发病过程中也起着重要作用。药物所致骨髓抑制、诱发的免疫性血小板减少(drug-induced immune thrombocytopenia，DITP)是SLE患者血小板减少的又一重要原因，前者常起病较慢，而后者多为急性起病。另外，抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)常和SLE伴发，也可导致血小板减少。

多数情况下，SLE患者血小板减少为轻到中度，不需要特别处理；但当出现出血、大血肿或血小板计数<30×109/L时，则需要进行治疗。然而，目前尚无SLE相关血小板减少的标准治疗方案。本文就已报道的对SLE相关血小板减少治疗有效的方案进行综述，为患者制定个体化治疗提供依据。

糖皮质激素

口服糖皮质激素是SLE相关血小板减少的一线治疗方案。对于重度血小板减少，建议从1 mg·kg-1·d-1开始口服泼尼松并逐渐减量，如果口服泼尼松疗效不佳，可增加泼尼松剂量或改用甲强龙冲击治疗(如500～1 000 mg，1～3 d)。与每日泼尼松疗法相比，口服大剂量地塞米松疗法(40 mg/d，4 d为一疗程，共用4～8疗程)有相同的缓解率，且长期疗效更好[2]。但是，糖皮质激素治疗SLE相关血小板减少在停药后的缓解率仅10%～30%[3]。口服激素减量的过程中血小板也易再次降低。

免疫抑制剂

环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophosphamide)是作用于S期的非特异细胞周期烷化剂，通过不可逆地影响B细胞、T细胞DNA合成以发挥细胞毒作用和强大的免疫抑制作用。口服糖皮质激素疗效不佳、需要大剂量激素治疗或在激素减量过程中血小板再次降低时，可联合使用环磷酰胺。Boumpas等[4]发现，静脉注射环磷酰胺(0.75～1.0 g/m2，1次/月，至少4次)联合口服泼尼松(0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)对单用糖皮质激素无效或依赖的SLE相关血小板减少患者有效。然而，停用环磷酰胺1～3年后，40%的患者出现复发。针对环磷酰胺的不良反应，有研究报道了口服泼尼松(1.0 mg·kg-1·d-1)联合小剂量环磷酰胺(0.25 g/m2，2个月共6次)或更小剂量环磷酰胺(400 mg，1次；300 mg，1次，间隔2个月)成功治疗SLE相关血小板减少的案例[5- 6]。环磷酰胺常见不良反应包括出血性膀胱炎、性腺抑制及骨髓抑制等，而骨髓抑制本身就是血小板减少的一个原因。

环孢素A

环孢素A(cyclosporine A)为非细胞毒免疫抑制药，通过特异性抑制T淋巴细胞白细胞介素(interleukin，IL)-2产生发挥选择性细胞免疫抑制作用。对糖皮质激素联合其他药物疗效不佳的SLE相关血小板减少患者，小剂量环孢素A(2.5～5.0 mg·kg-1·d-1或1.0 mg·kg-1·d-1)在提高血小板计数及降低疾病活动度、抗双链-DNA抗体滴度等方面有效；且可使联用的糖皮质激素减量，甚至停用[7]。长期应用小剂量环孢素A耐受性良好[8]。

霉酚酸酯

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制物，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化，抑制T及B淋巴细胞增殖。目前，关于霉酚酸酯治疗SLE相关血小板减少有效的结论均来自个案报道。在这些报道中，患者均是在大剂量泼尼松联合静脉注射大剂量免疫球蛋白治疗SLE相关血小板无效的情况下选择霉酚酸酯(0.5～2.5 g/d，多为2.0 g/d)进行治疗[9]，治疗后所有患者血小板计数均不同程度增加，且未观察到明显不良反应。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(azathioprine)为嘌呤抑制物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。目前，硫唑嘌呤用于治疗SLE相关血小板减少的报道少见。由于该药可用于治疗糖皮质激素及脾脏切除术治疗无效的免疫相关血小板减少(immune thrombocytopenia，ITP)，因此推测，硫唑嘌呤对SLE相关血小板减少的治疗也可能有效[10]。硫唑嘌呤治疗ITP的剂量多为0.5～2.0 mg/kg。

免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)联合糖皮质激素可用于治疗对其他方案不敏感或对免疫抑制治疗有禁忌证的SLE相关血小板减少患者[11-12]。IVIG治疗SLE相关血小板减少的机制可能包括增强免疫抑制程度、Fc受体封闭、补体调节、T细胞调节、下调自身抗体生成等。

多数报道IVIG都采用每个月2 g/kg、分5次输完的大剂量方案。虽然小剂量IVIG(每次0.5 g/kg，间隔5±2周，共6±2次)对于提升血小板计数无效[13]，但大剂量IVIG后序贯小剂量IVIG(每次0.4 g/kg，1次/月)维持治疗方案可使血小板计数升高，同时可减少合用的糖皮质激素剂量[14]。另一种剂量方案(30 g，第1～4天；30 g，第21～24天)也可能有效[15]。IVIG(40 g/次或1 g/kg维持24 h)联合血小板输注对快速提高血小板计数有效，可用于剖宫产、经皮肾穿刺活检等有创操作的术前准备[16-17]。然而，IVIG治疗SLE相关血小板减少的效果常仅可维持数周。应用IVIG是安全的，但可能造成稳定的SLE再次活动[12]。

羟氯喹

羟氯喹(hydroxychloroquine)是一种抗疟药，近期研究发现，羟氯喹联合泼尼松或其他药物对治疗SLE相关血小板减少有较好效果。羟氯喹(平均400 mg/d)联合泼尼松(平均0.7 mg·kg-1·d-1)较单用泼尼松(平均1.0 mg·kg-1·d-1)在治疗SLE相关血小板减少方面长期有效率更高[18]。羟氯喹治疗SLE相关血小板减少有效的具体机制尚不清楚，可能与其通过影响肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF)-α、IL- 6及γ干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)参与免疫调节有关。羟氯喹在治疗SLE相关血小板减少的安全性很好[19]，但停用后患者也可能出现血小板再次减少。

血浆置换

血浆置换(plasma exchange)是指将患者血液引至体外，经离心法或膜分离法将血浆和细胞有形成分分离，以清除体内致病物质(自身抗体、免疫复合物、药物、毒物等)的治疗技术，目前多采用膜分离法[20]。血浆置换虽然可能通过上述机制清除多种抗血小板自身抗体，在SLE相关血小板减少的治疗中起到一定作用，但临床试验证明，单独应用血浆置换对多数SLE合并血小板减少患者效果不佳，可能因血浆置换本身不能阻止自身抗体及抗原-抗体免疫复合物的不断生成。因此，一般不推荐单独应用血浆置换作为SLE患者的一线治疗方案[21]。目前，血浆置换治疗SLE相关血小板减少仅有少数个案报道(不包括SLE合并TTP或APS导致的血小板减少)[22]。血浆置换是SLE合并TTP的标准治疗方案，其可通过清除过多的vWF多聚体、抗ADAMTS-13的自身抗体及恢复血浆中ADAMTS-13活性达到治疗目的[23]。文献报道，血浆置换用于SLE合并TTP的治疗次数多为5～14次[24]。

达那唑

达那唑是一种合成的具有弱雄激素作用的药物。Cervera等[25]进行的前瞻性研究调查了16例经糖皮质激素联合硫唑嘌呤或脾脏切除方案治疗无效的SLE相关血小板减少患者，给予其加用达那唑(初始剂量200 mg/d，并逐渐加量至1 200 mg/d)，2个月后所有患者血小板水平均>100×109/L。在另1项纳入6例SLE相关血小板减少患者的回顾性研究中，经皮质激素联合免疫抑制剂或脾脏切除疗效不佳的患者在加用达那唑(200 mg×4次/d)后，其血小板水平均在6周内达到正常；且在12个月的随访期中，仅1例在达那唑减量过程中再次出现血小板下降[26]。达那唑治疗SLE相关血小板减少耐受性好，不良反应少，但其在孕期妇女中的安全性尚未得到证实。

脾脏切除

脾脏切除在SLE相关血小板减少治疗中的作用尚有争议。Zhou等[27]进行的回顾性研究共纳入20例SLE相关血小板减少患者(初始平均血小板计数为23×109/L)，在脾脏切除联合糖皮质激素等药物治疗后3、6个月血小板计数分别达到289×109/L和 144×109/L；随访42个月时，17例患者(85%)血小板计数>50×109/L；且脾脏切除可降低SLE疾病活动程度及糖皮质激素使用量。Arnal等[18]也发现，脾脏切除在治疗SLE相关血小板减少中有效，短期效果尤为明显。然而，也有学者认为，脾脏切除对于治疗SLE相关血小板减少无效，甚至有害[28]。尽管患者可能因为合并SLE和服用激素等原因存在切口愈合时间延长、感染、出血量增加等风险，但现有研究已表明脾脏切除在治疗SLE相关血小板减少中是安全的。与传统手术相比，经腹腔镜脾脏切除术具有出血少、恢复快等优点[27]。

新药治疗

利妥昔单抗

利妥昔单抗(rituximab)是抗B细胞CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体，可通过补体介导-抗体依赖的细胞毒作用快速清除外周血中CD20阳性的B细胞，已用于多种自身免疫相关疾病而不增加感染风险。2002年，Kneitz等[29]报道利妥昔单抗用于治疗SLE相关血小板减少患者有效。利妥昔单抗治疗SLE相关血小板减少的起效时间在1～7周不等，用于治疗SLE相关TTP时起效更迅速，在1～2周内即可取得较好效果。利妥昔单抗治疗SLE相关血小板减少的有效率约为80%，血小板可维持正常6～35个月[30]。血液中存在CD20阴性的浆母细胞可能与利妥昔单抗治疗效果不佳有关[29]。利妥昔单抗使用剂量多为每周375 mg/m2，共4周[30]。然而，有报道每周应用利妥昔单抗100 mg、共4周，亦可取得良好疗效[31]。接受利妥昔单抗治疗前抗血小板抗体滴度高的患者其治疗效果往往较好[30]。

促血小板生成素受体激动剂

促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)与位于巨核细胞表面的TPO受体作用，通过JACK-STAT及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路促进巨核细胞分化、成熟及血小板生成。Eltrombopag和Romiplostim是两种作用于不同靶点的TPO受体激动剂，最早用于治疗ITP，并取得一定疗效[32]。近年来，亦有该两药用于糖皮质激素及免疫抑制剂等传统治疗方案、以及利妥昔单抗治疗效果不佳的SLE相关血小板减少患者的案例报道，治疗可使血小板计数在短时间内达到正常水平[32-33]。Eltrombopag为口服制剂，常用剂量为50 mg/d；Romiplostim使用方法为皮下注射，1次/周，剂量从1 μg/kg逐渐增加至10 μg/kg[33]。Eltrombopag治疗效果不佳时Romiplostim可能仍有效，反之亦然，这与二者作用靶点不同有关。停用TPO受体激动剂后，血小板计数会在1～2周内迅速降至基线水平，提示长期使用十分必要[32]。然而，长期使用上述两种药物的安全性尚不明确。

IL-11

IL-11是由骨髓基质细胞分泌的血小板生长因子，亦能刺激巨核细胞增殖、分化及血小板生成，不依赖于TPO受体[28]。重组人IL-11(rHuIL-11)一般用于治疗骨髓移植及化疗后的血小板减低，但亦有其用于SLE相关血小板减少患者并取得良好效果的报道。由于其潜在的激活免疫系统而存在使自身免疫疾病加重的风险，一直未广泛用于自身免疫病的治疗中[34]。

其　　他

氨苯砜

氨苯砜是一种用于治疗麻风分支杆菌感染的抗菌素。该药对SLE患者多种临床表现的治疗有益，尤其是皮肤损害。有个案报道表明，当其他药物如免疫抑制剂、羟氯喹、IVIG等治疗无效时，可以考虑使用氨苯砜。氨苯砜常用剂量为100～200 mg/d。但停药后会导致血小板计数下降，持续使用可使血小板计数维持正常20个月至6年[35]。氨苯砜常见不良反应括高铁血红蛋白血症、贫血、胃肠道不耐受等。

自体造血干细胞移植

越来越多的研究表明，自体造血干细胞移植可用于自身免疫病的治疗。Shi等[36]报道了4例接受自体造血干细胞移植治疗SLE合并弥漫性肺泡出血的患者，其中2例在治疗前合并不同程度的血小板计数减低；经自体造血干细胞移植半年后，该2例血小板计数均有不同程度的升高，但仅1例达到正常水平(>100×109/L)。由于该方法费用昂贵、技术设备要求严格等缺点，限制了其在SLE治疗中的应用。目前，自体造血干细胞移植多用于药物治疗效果不佳的严重狼疮肾炎及神经精神狼疮。

总　　结

糖皮质激素是治疗成人SLE相关血小板减少的基础，免疫抑制药物则为重要手段。上述方法治疗不佳时，可考虑联合羟氯喹、达那唑、IVIG等治疗方案。利妥昔单抗、Eltrombopag、Romiplostim及自体造血干细胞抑制等新的治疗药物及方法，给SLE相关血小板减少的患者带来新希望。但上述各种方法尚需大样本、多中心、随机、对照的临床研究进行验证。另外，随着免疫学及分子生物学的发展，新药物和新方法必将涌现，将会给SLE相关血小板减少的治疗提供新思路。

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