黄褐斑病因和发病机制的研究进展

郭天阳, 杜安通, 桑军军, 杨雅骊

作者单位：200003 上海，第二军医大学 学员旅临床二队(郭天阳，杜安通)；第二军医大学第二附属医院 [皮肤病与真菌病研究所，皮肤科，上海市医学真菌分子生物学重点实验室(桑军军，杨雅骊)]

黄褐斑病因和发病机制的研究进展

郭天阳, 杜安通, 桑军军, 杨雅骊

黄褐斑； 病因； 发病机制； 临床表现

黄褐斑是一种后天性色素沉着性皮肤病，好发于中青年女性，特别是育龄期或服用避孕药者[1-2]。其常规治疗往往疗程较长，疗效有限，因此，需要针对病因进行早期防治[3-4]。紫外线照射和体内激素改变是黄褐斑的主要发病病因，但具体机制尚不明确，可能还有其他因素和机制参与[5]。因此，我们就黄褐斑的流行病学、病因和发病机制等方面的研究进展作一综述。

1 流行病学

目前，黄褐斑的确切发病率尚不清楚。几乎所有种族和少数民族均可发病，但紫外线照射强烈的地区，如拉丁美洲、亚洲和非洲的发病率更高[6]。患者多在30～40岁时发病，40岁和50岁人群的发病率分别为14%和16%[2]。肤色浅的人群发病早，肤色深的人群发病晚，甚至在绝经期后。来自拉丁美洲小规模患病人群的调查显示，其发病率为4%～10%，孕期女性为50%，男性则为10%[7]。

2 临床表现

依据分布部位，黄褐斑可分为3种临床类型，包括面中部(累及前额、鼻背、面颊等)、颧部和下颌部，其发病率分别为65%、20%和15%[8]。此外，部分特发性皮肤疾病，如特发性眶周皮肤着色病的发生被认为同黄褐斑相关[9]。根据黑色素在皮肤的沉积部位，黄褐斑可分为表皮型、真皮型和混合型，其中表皮型最常见[10]，混合型棕褐色变可能性最高[11]，伍氏灯有助于临床分型的鉴别。其中，表皮型在灯下呈浅棕色；真皮型肉眼观察呈淡灰或淡蓝色，灯下则对比不明显。黄褐斑的准确分型有利于后期治疗的选择[12]。一般来说，常规治疗对真皮型无效，特别是外用药物[13]。

3 病因与发病机制

3.1 紫外线照射 紫外线照射是黄褐斑最主要的诱发和复发因素。避免日晒或使用遮光剂能改善病情，过度日光照射几乎均使病情加重，故需严格防晒。长期日照可使面部尤其是前额、颊部和唇部表皮黑色素细胞明显增多，故该病具有明显季节性[14]。一项涉及9个国家12个医学中心324例患者的研究，使我们更深理解和评估紫外线照射在黄褐斑形成中的作用[2]。对长期使用遮光剂患者的研究发现，在黄褐斑确诊后，加量使用遮光剂能显著改善病情[15]，但仅有1/3患者愿意改变他们的日常护肤习惯，再次证实了紫外线照射在黄褐斑形成中的重要作用。

此外，最新研究显示，可见光也可增加皮肤色素沉着，至少在深肤色类型。在深肤色类型的健康志愿者背部进行可见光和UVA的对比实验发现，两者均可产生色素沉着，但可见光照射后的色素沉着更加密集和稳定，说明可见光参与色素沉着的形成过程[16]。但并不能证明可见光在黄褐斑复发机制中的作用，只能假设部分遮光剂可能对黄褐斑起到预防保护的效果。因此，临床推荐使用可有效抵御紫外线和可见光的有色矿物遮光剂，但具体疗效仍需进一步的前瞻性对比实验研究。

紫外线诱发黄褐斑的主要机制为皮肤中的-SH氧化或通过光演化作用，使黑色素细胞及黑色素小体数量增加，黑色素化程度加深。在黑色素细胞中，有一种或多种VD化合物可能调节或诱导黑色素的合成。光化黑色素沉着还可能涉及皮肤内许多其他生物化学系统，如花生四烯酸和一些环氧产物、前列腺素D(PGD)和前列腺素E(prostaglandin，PGE)等，这些系统的变化可能使黑色素细胞树突增大，并参与调节和诱导黑色素的合成和转运[17]。

3.2 内分泌紊乱 雌激素可增强黑色素细胞活性，使黑色素分泌水平升高；而孕激素可促进黑色素体的转运。研究证明，月经周期紊乱、妊娠期和口服避孕药物的女性，因体内雌孕激素水平发生变化，易患黄褐斑[18]。一项针对212例口服避孕药女性的调查显示，29%患者发生了黄褐斑[15]。对于此类患者，建议停药或更换避孕方法[19]。而新近研究显示，激素水平的变化(特别是服用避孕药物)在黄褐斑形成中，虽然发挥了一定的作用，但至少在一部分人群中，其作用甚微。同时，针对伴有黄褐斑家族史的患病人群，所进行的激素治疗法也疗效欠佳。因此，目前认为使用避孕药物后出现的荷尔蒙改变，并不是黄褐斑(特别是伴有家族史者)的主要诱发因素[20]。另有20%患者在围妊娠期发病，认为可能与妊娠妇女更多从事户外运动有关。

很多黄褐斑患者发病和情绪波动相关，情绪不稳定很容易产生黄褐斑，如激动、易怒、抑郁和神经衰弱等。该机制可能是通过下丘脑-垂体系统导致MSH释放增加而致色素沉着。而且在日常生活工作中，很多人精神压力巨大，睡眠质量较差，导致内分泌功能紊乱，进而使黑色素细胞代谢异常，形成黄褐斑。某些慢性疾病患者的面部常常出现黄褐斑，这可能与脑垂体、甲状腺和卵巢等内分泌器官的功能有关[21]，这些脏器的功能紊乱甚至会影响着患者的生活量[22-23]。

黑色素的形成是酪氨酸系列氧化反应的结果，其发生于黑色素细胞内，受多因素调节。酪氨酸酶是该反应的关键酶，其活性与黄褐斑的形成呈正相关。促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)、肾上腺皮质激素和促黑素激素(melanocyte stimulating hormone, MSH)可通过提高血清铜离子浓度而使酪氨酸酶活性增强，促使黑色素形成增多。

3.3 遗传 研究显示50%的黄褐斑患者有家族史。尤其是男性患者，遗传因素被认为是男性患者的主要病因之一[24-25]。同时，黄褐斑的发病率也有明显的种族差异，黄色和黑色人种明显高于白色人种[2]。

3.4 血管改变 采用激光共焦显微镜观察黄褐斑与周围正常皮肤发现[26]，前者具有明显的血管化[27]，但其具体作用和机制并不明确。然而，针对黄褐斑血管化的二种治疗方法已展开研究。Passeron等[28]分别采用外用三联药物单用和三联药物联合脉冲燃料激光两种方法，对黄褐斑患者进行半脸对比研究发现，后者有效率更高，且能在夏季有效防止疾病复发。其次，则是评估氨甲环酸在黄褐斑中的疗效。连续8周的口服和外用会明显减少黄褐斑皮损。组织病理也显示黑色素含量的减少和血管化的减轻[29]。虽然此类研究还有待完善，但针对血管化的治疗可能是黄褐斑未来治疗的新方向。

3.5 氧化与抗氧化失衡 黄褐斑作为人体皮肤衰老的一个表现方面，其主要原因是面部组织中自由基含量的相对增多，促使细胞功能遭到破坏，加速肌肤衰老。其发病机制涉及以下方面：⑴体内黑色素细胞产生黑色素是酪氨酸系列氧化反应的结果，过氧化脂质作为启动因素使这一反应加速，分解产生具有强氧化作用的丙二醛，使蛋白质分子发生分子内和分子间交联，生成色素；⑵患者全血CAT活性显著低于正常范围，促使H2O2增多，酪氨酸酶活性增强，黑色素形成增多；⑶血中不饱和脂肪酸低于正常人，如亚油酸和花生四烯酸含量，提示黄褐斑患者体内氧化与抗氧化平衡发生紊乱。

3.6 皮肤局部微生态的改变 正常情况下，皮肤表面有常驻菌(痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌等)和暂驻菌(棒杆菌、需氧革兰氏阴性杆菌和产色素的微球菌等)。皮肤菌群失调后易患黄褐斑。研究显示，在一定温度范围内，产色素微球菌的活菌数随温度升高而增加，色素形成增多。因此，通过维护皮肤菌群的生态平衡，即减少暂驻菌数量与增加常驻菌数量，调控室内温度，避免高温时出行是防治黄褐斑的重要手段。此外，滥用化妆品也是打破皮肤局部生态环境平衡的重要原因[30]，因为化妆品中含有多种对人体具有负作用的化学成分，如防腐剂、香橼醛、水杨酸盐、氧化亚油酸和超标重金属等。

3.7 营养素含量异常 研究证实女性黄褐斑患者血清中铜、锌和铁的水平较高，而镁水平下降。血清铜含量升高可使酪氨酸酶活性增强；而锌和铁含量升高可抑制铜的吸收，间接影响酪氨酸酶的活性，且铁、银、砷、汞、铋等可与-SH结合，增强酪氨酸活性，促使皮肤组织内色素合成增加，引发黄褐斑。微量元素的含量异常，可能由于代谢异常、摄入不足或缺乏其他营养素引起。例如，饮食中长期缺乏谷胱甘肽可导致皮肤组织内的酪氨酸酶活性增高，引发黄褐斑。人体内具有抑制酪氨酸氧化功能的营养素，如维生素C和硒等[31]，则可有效抑制黑色素在皮肤中的堆积。

3.8 涉及多重细胞和通路的临床表型 为更好了解黄褐斑的病理生理过程，Kang等[32]以正常周围皮肤为对照，对黄褐斑的皮损样本进行转录组测序分析。共涉及279个基因，其中152个基因的表达下调。在黄褐斑皮损中，有关黑色素合成的基因以及黑色素标记基因(如TYR，MITF，SILV和TYRP1)是上调的。值得注意的是，某些参与其他生物学过程和/或被其他非黑色素细胞表达的基因，其在黄褐斑和正常皮肤上的表达也有明显差异。Wnt通路调节基因的过度表达以及前列腺素代谢过程和调节脂肪代谢过程相关基因的上调是最有意义的发现。

非编码RNA可能参与黄褐斑的发病机制，其中H19基因被发现在黄褐斑皮损中显著下调[33]。有趣的是，在黑色素细胞和角质细胞共同培养过程中，转录减少的H19刺激黑素产生，促进黑色素细胞向角质细胞的转化，而这种现象则不发生在黑色素细胞单独培养过程中。说明H19在黄褐斑发展过程及角质细胞形成过程中发挥了作用。角蛋白细胞中诱生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的活化与黄褐斑形成相关，特别是在紫外线照射后。有研究显示，黄褐斑皮损中的角质细胞中发现诱生型一氧化氮合成酶的增多表达，此可能与AKT/NFkB通路的激活有关[34]。iNOS与NF-kB都牵涉到黄褐斑的形成过程中[35]，这为我们寻找有效的治疗靶点提供了思路。这些结果都强调了角蛋白细胞在黄褐斑致病中的重要作用。

综上所述，黄褐斑是常见的色素代谢异常性疾病。目前，国内外有关黄褐斑的病因和发病机制研究虽然有一定进展，仍存在一些问题，有待于今后的长期研究。值得注意的是，针对皮损局部生理、病理、病因以及分子生物学的探讨，可能对今后黄褐斑的治疗进展和预防复发带来新的契机。

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欧莱雅基金资助项目(S2014111106)

作者单位：200003 上海，第二军医大学 学员旅临床二队(郭天阳，杜安通)；第二军医大学第二附属医院 [皮肤病与真菌病研究所，皮肤科，上海市医学真菌分子生物学重点实验室(桑军军，杨雅骊)]

郭天阳(1991-)，男，达斡尔族，黑龙江人.

杨雅骊，200003，第二军医大学第二附属医院 皮肤病与真菌病研究所，皮肤科，上海市医学真菌分子生物学重点实验室，电子信箱：ky7812@126.com；sangjunjunsang@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.07.016

2015-02-21)