氢质子波谱分析在帕金森病中的应用

魏 欢 综述，战丽萍 审校

帕金森病(Pakinson disease，PD)，又名震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病。临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势平衡障碍为主要特征［1］。其典型的病理改变是黑质部位的多巴胺能神经元脱失与残存神经元内Lewy 小体的形成;大脑皮质-基底核-丘脑-大脑皮质环路对运动功能的调节受损，出现强直、少动等锥体外系症状。

当患者临床上确诊为帕金森病时，其脑内将近60%～70%的黑质纹状体神经元已经出现变性，且纹状体内的多巴胺水平已经降低了80%［2］。而目前帕金森病的治疗主要是对症，这种疾病修饰的治疗模式显然在帕金森的早期阶段，起不到阻止神经元变性的作用。所以说，在现阶段寻找一种敏感性、特异性高的帕金森病生物医学标记物，对疾病的早期确诊、监测疾病的进展、选择合理的治疗方案及评估预后都显得十分重要。

磁共振波谱分析(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)技术能够有效的研究活体组织的生化、代谢改变并能够对化合物进行定量分析，实现了医学影像从传统的形态学检查向在体生化研究的巨大飞跃，被称为“无创活检”;为病因研究和疾病诊断提供了新的技术方法。本文将对MRS 技术在帕金森病的诊断及治疗方面的应用进行综述，进一步评估MRS 作为分子影像学标记物的重要作用。

1 1H 质子波谱

磁共振波谱能够在分子水平反映组织代谢的情况。其基本成像原理与MRI 一致，是依据化学位移和J-耦合两种物理现象。目前MRS 能够在体检测的原子核包括1H、31P、13C、15N、19F、和23Na;其中以1H 质子波谱在中枢神经系统的应用最广泛，能提供神经元、髓鞘细胞的能量代谢物及多种代谢活性物质的多方面信息。MRS 一个很重要的特点是可以对代谢物进行定量分析。峰高代表共振信号强度，峰的宽度代表共振频率。利用峰高和宽度可以计算峰下面积。各代谢物的峰下面积与所测代谢物的含量成正比。其中两种代谢物峰下面积的比值，是半定量法检测代谢物浓度最常用的方法。

根据病理生理条件的不同，1H 质子波谱能检测到的代谢物主要有以下几种:N-乙酰基天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Choline)、肌酸(Creatine)、肌醇(mI)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Gln)、脂质(Lip)等。N-乙酰基天门冬氨酸(NAA)是正常脑组织1HMRS 中的第一大峰，仅存在于神经元内，是神经元密度和生存的标志。其含量多少反映神经元的功能状况，降低的程度反映了其受损的大小。肌酸(Creatine)是正常脑组织1HMRS 中的第二大峰。此代谢物是脑细胞能量代谢的提示物。峰值一般较稳定，常被作为内参，用于其它代谢物信号强度的参照物。胆碱(Choline)是细胞膜磷脂代谢的成分之一，参与细胞膜的合成和蜕变，从而反映细胞膜的更新。MRS 扫描方式分为单体素采集与多体素采集。单体素(SV)仅对一个体素(操作者选定的某一特定区域)的化合物浓度进行分析;多体素(SI)计算ROI(感兴趣区)内所有体素化合物的平均浓度［3］。得出的代谢物浓度分析常用半定量法来判定，如NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr 或者mI/Cr 等。

目前，MRS 已经被研究者广泛应用于神经系统疾病的病理生理机制探讨，以及对疾病的诊断、治疗跟踪。就帕金森病而言，MRS 联合细致的临床评估，能更有效地帮助临床医生将帕金森患者与非典型的帕金森综合征患者鉴别出来，提高临床确诊率，更好的改进疾病治疗。

2 1H 质子波谱在帕金森病中的应用

最早的MRS 用于PD 患者，是用来评估与对照组相比，PD 患者的皮质-基底节环路是否存在代谢异常。研究者果然在基底节区有了异常发现。尤其是有学者发现在PD 患者的豆状核区，NAA/Cho 的比值明显低于对照组［4］。Choe 等发现PD 患者症状对侧的黑质区域NAA/Cr 比值明显下降［5］。也有学者报道称，PD 患者的黑质区域NAA 和Cho 的水平无变化，只在前额叶皮质检测到了Cr 水平的增高［6］。更多的研究集中在皮质区域的代谢物水平检测。如有学者发现PD 患者颞顶叶的NAA 和Cho 水平降低［7，8］;运动皮质和扣带回后部皮质的NAA 水平下降［9，10］。也有相反的报道称与对照组相比，PD 患者皮质-基底节环路上的NAA、Cho、Cr 无论绝对浓度还是相对比值，都无明显改变［11～14］。

随着近来磁共振波谱技术的进步，高分辨率、高磁场的MRS 在PD 代谢物研究中的作用进一步发挥。高磁场MRS与传统1.5T 的MRS 相比，具有更好的信噪比、更精确的谱线频率，能够检测到更多的代谢物质，(如Glu/Gln 和GABA等);并且定量分析方面更加精确［15］。

一项3.0T 的多体素1HMRS 研究结果显示:PD 患者的黑质头部与尾部的NAA/Cr、mI/Cr 比值变化并不相同［16］:与对照组相比，PD 患者黑质头部的NAA/Cr、mI/Cr 比值下降，而体尾部的NAA/Cr、mI/Cr 比值反而增加。另一项3.0T 的多体素1HMRS 扫描涉及全脑，结果显示:与对照组相比，PD 患者的双侧颞叶灰质NAA/Cr、Cho/Cr 比值降低，而右侧颞叶灰质的Cr 水平增高［17］。另有学者运用4.0T 的1HMRS 扫描时发现，PD 患者与对照组相比，黑质中的Glu、NAA 和谷胱甘肽水平明显下降，而Cho 水平增加;并且发现相对大脑皮质来说，黑质中的GABA/Glu 比值呈4 倍的增加［18］。运用7.0T 的1HMRS 扫描，学者们发现，与健康对照相比，轻中度的PD 患者壳核区域的GABA 水平显著升高［19］，这与动物实验发现的纹状体部位GABA 水平增加［20］结果一致。

运用1HMRS 检测脑部的NAA 水平，还能进一步预测出PD 患者的认知功能下降。有研究发现，PD 患者前扣带回皮质的NAA/Cr 比值较对照组明显下降;并且NAA 水平下降的幅度与执行功能的减退程度及精神症状的严重程度呈正相关。并且在早期认知功能受损阶段，PD 患者脑内的NAA和Cho 水 平 已 经 开 始 发 生 变 化［21］。近 来 一 项3.0T的1HMRS 扫描结果表明，与对照组及认知功能正常的PD 患者相比，存在轻度认知功能障碍的PD 患者枕叶的NAA/Cr比值降低;而后扣带回的Cho/Cr 比值增高［22］。

3 1H 质子波谱在鉴别帕金森病与帕金森综合征中的应用

在帕金森病的早期阶段，症状常常不典型;表现出来的运动障碍也非常容易与帕金森综合征的相关症状相混淆，比如:进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA-P)、皮质基底节变性(CBD)等，造成临床误诊率很高。MRS 则为临床医生提供了一种可靠的鉴别诊断的方法。

1HMRS 扫描发现MSA-P 患者豆状核内的NAA/Cr 比值降低，而PD 患者壳核内的NAA 水平正常［13］。Guevara 等［23］运用1.5T 的多体素1HMRS 扫描时发现，与PD 患者和正常对照组相比，PSP 和MSA-P 患者的苍白球、壳核、豆状核区域的NAA 浓度明显降低。Watanabe 等［24］运用多区域的3.0T单体素1HMRS 扫描发现，与PD 患者相比，MRS-P 患者的脑桥基底部和壳核存在特异性的NAA/Cho 比值减低，这就表明在高磁场扫描时，联合评估脑桥基底部和壳核的NAA/Cr比值变化，将有利于将MSA-P 患者与PD 患者鉴别诊断开来。近来一项3T 多体素3D1HMRS 扫描研究发现PD 患者与PD 综合征患者黑质区域的NAA/Cr 比值变化明显不同:对PD 患者而言，黑质尾部的NAA/Cr 比值明显高于头部，而在PD 综合征患者以及正常对照组却没有如此改变［25］。

综合以上研究我们可以发现，NAA 的变化在PD 患者与PD 综合征患者的纹状体区域明显不同于黑质区域。高磁场的1HMRS 能够在脑内多个区域同时扫描出代谢物水平的变化，提供了更为可靠和正确的扫描结果。PD 患者黑质区域的NAA 水平变化，进一步证明了黑质神经元的变性丢失参与了PD 的病理过程;这就使得作为神经元完整性和功能性代表的NAA，能够在1HMRS 扫描中作为在体的影像学标记物，帮助我们进行PD 的鉴别诊断。

4 H 质子波谱在帕金森病治疗中的应用

目前帕金森病运动症状的药物治疗主要包括:左旋多巴、MAO-B 抑制剂、多巴胺受体激动剂等。当药物治疗效果不理想时，还可以采用外科手术技术，比如深部脑刺激术(DBS)。

随着影像技术的进步，1HMRS 扫描也被应用于PD 疗效的评估。一项评估PD 患者纹状体区代谢改变的研究指出［26］，未服用左旋多巴/卡左双多巴的PD 患者NAA/Cho 比值明显降低;而经左旋多巴治疗后的PD 患者其NAA/Cho 比值与对照组比较无明显差异。Ellis［27］也发现未服药的PD患者症状对侧的壳核NAA/Cho 比值明显下降，而治疗后的PD 患者与对照组一样无此变化。Lucetti 等发现［28］，经过6 m的培高利特治疗，PD 患者运动皮质的NAA/Cr、Cho/Cr比值均明显增高。另有研究表明［29］，经过双侧丘脑底核DBS 治疗后的PD 患者，大脑皮质的NAA/Cho、NAA/Cr 比值明显增高，并且与运动功能的改善呈正相关。

以上的研究结果表明，多巴胺能的治疗能够影响PD 患者纹状体区的NAA 水平。随着临床治疗的进行，PD 患者大脑皮质神经元的功能得到部分修复，从而表现为患者运动功能的改善。因此，我们可以将NAA 水平的变化当作PD 患者对药物或非药物治疗是否有效的一种生物学标记物。

5 结论与展望

帕金森病属神经变性病中的典型代表，其起病隐袭，使得早期诊断相对困难。在过去的二十多年间，随着神经科学的进步，在探索疾病的潜在生物学标记物方面取得了显著进展，使得尽早确立PD 诊断、监测疾病进展、评估疗效方面变得更为精准。

其中，MRS 扫描能够为探讨PD 患者脑内的代谢水平变化提供一种有效、客观的研究工具，不失为一种理想的影像学生物标记物。与其他影像学手段相比较，如PET、SPECT等，MRS 无创、更廉价、具有很高的可重复性，且无需造影剂。与其他分子生物学标记物相比，如mRNA、蛋白质表达等，MRS 的波谱分析相对简单，无需特殊的检测中心或实验室，就能在普通的公众医院完成。

随着高磁场MRS 的技术进步，以及对特异代谢信号的全定量分析，使得MRS 能为PD 病理生理过程分析提供更多的信息。比如其中最重要的发现，皮质-基底节环路系统的NAA 水平减低，就正好反应出了PD 患者相应部位神经元的缺失和线粒体代谢功能的障碍。现有许多研究表明，运用MRS 扫描能够将原发性帕金森病与帕金森综合征区别开来;尤其是疾病的早期阶段，当这两种疾病许多症状、体征极其相似的时候。除此之外，MRS 更在疾病监测、治疗评估方面体现出了重要价值。

然而目前众多研究的结果存在明显的不一致性，究其原因考虑与入组的PD 患者例数不同、获取代谢物信号的MRS技术不同、测算代谢物浓度的方法不同有关。再者，从MRS技术层面来看，不同的回波时间、弛豫时间、体素大小、磁场强度和脉冲序列，都有可能造成结果的不一致性。因此，对PD 患者进行大样本、多中心的高磁场MRS 研究，并采用标准、统一的获取信号数据的技术手段，运用全定量的浓度测算方法，就能够使得MRS 作为PD 研究的影像学标记物功能发挥得更为出色。

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