蛛网膜下腔出血炎症反应与血管痉挛和脑损伤的关系

蛛网膜下腔出血炎症反应与血管痉挛和脑损伤的关系

张晓席罗耀钦王运良△

解放军第148中心医院淄博255300

【关键词】蛛网膜下腔出血；炎症反应；血管痉挛；脑损伤

【中图分类号】R743.35

蛛网膜下腔出血(SAH)可引起严重的神经系统并发症，但用于并发症治疗的药物有限。研究提示炎症是引起SAH后病理改变的始动因素，炎症直接引起血管痉挛和损伤，损伤和血管痉挛反过来导致缺血性脑损害。临床试验发现出血的早期损伤与晚期炎症反应之间关系复杂，抗炎治疗的不尽人意提示SAH的炎症反应受遗传和环境因素的影响，此外，SAH后的全身炎症反应也能诱发脑损伤和血管痉挛，本文就SAH后的炎症反应与血管痉挛和脑损伤的关系做一综述。

1SAH后的急性炎症反应

1.1脑脊液炎症介质检查多数研究证实SAH后脑脊液(CSF)炎症介质增高，但炎症介质与血管痉挛和神经损伤之间的关系缺乏明确结论。SAH血管痉挛病人的CSF中E-选择素升高，内皮细胞分泌的黏附素增多加重缺血性改变和脑损伤。但有人提出某些SAH病人的CSF未发现E-选择素，而是其他炎症分子如白细胞相容蛋白-1(MCP-1)升高。也有研究发现SAH后白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)明显升高，肿瘤坏死因子α(TNFα)升高或正常。最近研究证实仅30%SAH病人CSF内 TNFα升高，提示SAH后炎症反应具有多样性[1]。研究结果的不一致可能受SAH后CSF收集时间、不同的检测方法或人群差异的影响，但对蛛网膜下腔出血量是否影响CSF细胞因子则很少考虑，因为CSF细胞因子浓度主要反映SAH出血量而不是脑内炎症。对SAH研究最多的是内皮素-1(ET-1)，是一种由内皮细胞产生的血管收缩物质，与其他促炎分子一样，ET-1表达变化较大。46%SAH病人CSF可测出ET-1浓度，而且SAH病人之间ET-1浓度不同，说明并非所有的SAH病人都经历相同的炎症反应，只有那些伴严重并发症如血管痉挛和脑水肿病人可能受严重影响。

1.2血液炎症介质检查除SAH病人CSF发现炎症细胞因子外，血液炎症介质也有升高，全身性炎症细胞因子升高提示预后不良，导致晚期炎症反应。其他全身炎症的标志如体温升高、白细胞增多也与SAH的预后不良有关。但有关周围炎症与脑内病理学的因果关系不明，缺乏前瞻性的研究，不清楚血浆炎症细胞因子是由于颅内压变化还是由于其浓度改变与脑内炎症有关。明确的是炎症细胞因子是全身炎症反应的指征，是SAH病人病情严重的标志，可用于SAH病人的结果预测。也许是SAH后的血脑屏障破坏炎症细胞因子进入脑实质引起脑损伤，有研究证实出血后24 h内某些炎症分子达高峰，也有研究发现SAH后第6天IL-6达高峰，结果的不同可能由多种因素引起，包括SAH病人之间炎症反应的高度多样性[2]。

2SAH动物模型的炎症表现

SAH动物模型的建立有其自身的优势和缺陷，常用动物模型包括脑池注血和动脉穿刺等使动物产生血管痉挛和炎症反应，发现脑内各部如CSF、脑实质和血管系统都有炎症表现。炎症与脑水肿和细胞死亡的关系研究发现，异氟烷能减少TNFα产生，降低白细胞黏附分子表达和血脑屏障通透性，但受影响的脑组织TNFα浓度无改变，提示TNFα对神经元有直接损害作用。最近研究发现，阻滞TNFα表达能减少SAH后海马细胞凋亡，但对TNFα阻滞剂的抗凋亡作用还不清楚，对SAH神经元死亡的原因还无统一认识。有研究报道SAH后不发生神经元凋亡，而某些研究发现脑内神经元死亡，无论有无神经元死亡，病理学研究能够解释SAH后的神经功能障碍，如突触损伤、长时程增强效应丧失和白质损害，但对炎症介导突触丧失和白质损害的证据需要进一步研究证实。此外，也发现炎症对SAH动物脑部以外器官的损伤作用，如全身抗炎治疗能减少SAH引起的肺损伤，在治疗SAH过程中发现多数病人有心肺并发症，也可能使全身炎症反应的一部分，由此说明SAH后炎症对血管痉挛具有至关重要的作用[3]。

3炎症对SAH后血管痉挛的作用

3.1血管痉挛与促炎物质早期研究显示血管痉挛与非感染性发热有明显联系，某些促炎物质如滑石粉、乳胶、聚苯乙烯、葡聚糖珠、脂多糖、肌糖蛋白-C等在缺血情况下可发生血管痉挛。研究的证据提示这种血管痉挛不依赖于红细胞和血红蛋白的影响，说明炎症对血管痉挛的发生有促进作用。

3.2炎症分子与血管痉挛最早研究的与脑血管痉挛有关的炎症分子是选择素家族：如E-选择素、血小板(P)选择素和白细胞(L)选择素，促进白细胞黏附并通过血管内皮向损伤部位迁移。SAH后中、重度血管痉挛病人CSF中E-选择素浓度明显升高，啮齿类SAH模型给予E选择素抑制剂能明显降低血管痉挛的发生。P-选择素浓度增高脑缺血发生率增加，而L-选择素与迟发性脑缺血无关[4]。整合素是细胞表面蛋白，能促进细胞间黏附和相互作用，引起白细胞黏附和迁移的整合素主要是淋巴细胞相关抗原1(LFA-1)和Mac-1整合素。SAH模型全身应用LFA-1和Mac-1单克隆抗体能减少血管痉挛的发生。免疫球蛋白超家族成员如细胞间黏附分子(ICAM-1)血管痉挛病人明显上调，抗ICAM-1单克隆抗体能减少股动脉痉挛，抑制巨噬细胞和中性粒细胞向血管外膜迁移，并减少SAH动物发生血管痉挛。其他与血管痉挛有关的促炎细胞因子包括IL-1B、IL-6、IL-8、TNFα和MCP-1，细胞因子抑制剂如CN1-1493、抗IL-6、抗IL-8抗体以及TNFα抑制剂都能明显减轻血管痉挛。

某些研究证实炎症时细胞内信号通路活化与血管痉挛有关，有丝分裂活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κ-B信号通路是产生炎症免疫反应的关键。氨基末端激酶1(JNK1)和2(JNK2)是MAPK家族成员，SAH后在脑血管激活，JNK抑制剂能逆转肌糖蛋白C引起的血管收缩。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是调节炎症时黏附分子表达和中性粒细胞聚集的关键物质，SAH动物血管平滑肌和动脉外膜PARP活化，PARP抑制剂能降低严重的血管痉挛。抗菌蛋白补体通路也能影响SAH血管痉挛，攻击复合物(MAC)表达增高预示SAH的溶菌作用和血红蛋白释放增加[5]。

内皮素是血管内皮细胞和血管平滑肌细胞表达的具有血管收缩和促炎作用的物质，能存进组织炎症和脑水肿。某些研究证实，伴有症状性血管痉挛的SAH病人ET-1浓度增高，脑池中出血量与CSF中ET-1浓度相关，而其他研究未证实SAH后ET-1明显升高及ET-1浓度与血管痉挛之间的相关性。抑制ET-1和应用抗ET-1单克隆抗体、抗ET-1受体抗体、ET-1活化酶抑制剂左西孟旦能减轻部分血管痉挛和脑水肿[6]。

3.3抗炎药物对血管痉挛的作用SAH后血液刺激能产生急性炎症，及时清除血液能明显改善预后结果，鞘内应用溶栓药物可减少血管痉挛和改善临床结果。最近研究提示动脉瘤夹闭后脑池内应用tPA血液炎症标志物降低，减少了缺血性损伤的发生率[7]。Kim等证实脑池灌注磷酸二酯酶抑制剂和血管扩张物质-罂粟碱，与尿激酶溶栓有类似效果，明显减少血管痉挛的发生。皮质激素的的抗炎作用已用于某些人类SAH试验，研究显示大剂量甲强龙治疗能改善神经功能、减少病死率和迟发性脑缺血。静脉注射氢化可的松的多中心研究证实，治疗1个月能改善病人精神状态、言语和运动功能。另外，氢化可的松对高容量治疗有益，降低尿钠排泄和改善高容治疗的效果，但也有研究应用甲强龙治疗SAH，1 a后临床结果改善但血管痉挛无明显影响。非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的抗炎特性部分由环氧化酶抑制剂介导，减少前列腺素的合成。NSAIDs明显减轻SAH动物血管痉挛的严重性。布洛芬能抑制SAH动物的股动脉痉挛、减少外周单核细胞和巨噬细胞浸润，增加脑血管直径。帕瑞昔布和塞来昔布也为血管痉挛的治疗提供前景，药物的安全性适于临床血管痉挛的治疗。

免疫抑制剂如环孢霉素通过抑制IL-2转录引起T细胞功能障碍已得到证实，环孢霉素对严重SAH病人的临床结果无明显益处，但对SAH后早期动脉瘤夹闭病人能改善预后。

他汀类具有降低促炎因子表达和抑制白细胞整合素发挥其潜在的抗炎活性，应用阿托伐他汀预处理的动物能减少ET-1浓度和减轻血管痉挛。SAH后早期给予辛伐他汀也能减轻脑血管痉挛和神经残疾，可能是哟与内皮NO上调，减少血管周围粒细胞迁移引起。而最近研究发现，SAH后给予他汀类药物血管造影或临床血管痉挛及神经功能均无明显改善。也有报道SAH后口服阿托伐他汀治疗，1 a后能减轻血管痉挛和脑缺血，但神经功能无改善。一项随机对照Ⅱ期临床试验发现，出血后72 h服用普伐他汀治疗，血管痉挛的发生率下降32%，与血管痉挛有关的神经缺失降低83%，病死率减少75%，治疗6个月后神经功能得到持续有效改善[8]。

NO耗竭是SAH后脑血管痉挛的发病机制，鞘内补充NO控释聚合物能预防SAH模型的血管痉挛。其他临床研究也证实脑内选择性注射及全身应用NO能减轻血管痉挛的严重性或减少其发生率。静注硝酸钠(NaNO2)也能减轻血管痉挛程度及降低CSF硝酸盐、亚硝酸盐和亚硝基硫醇浓度。L-瓜氨酸经NO合酶转化为L-精氨酸增加NO产生，引起血管舒张，能预防SAH转基因动物的脑血管痉挛，改善神经功能的PAG(姿势、梳理、移动)评分。除血管舒张外， NO通过调节急性炎症反应期白细胞-内皮细胞的相互作用发挥抗炎效应，抑制NO产生能增加白细胞黏附、氧化应激增强和微血管通透性增加[9]。此外，NO供体包括瓜氨酸有助于与eNOS结合，减少炎症浸润和神经元凋亡。

克拉生坦是一种合成的内皮素受体拮抗剂(ETRA)，用于SAH后血管痉挛的治疗，Ⅰ期临床试验发现，静注克拉生坦5 mg/h能减轻血管痉挛，但未观察发病率和病死率。Ⅱ、Ⅲ期随机对照临床试验发现，出血后14 d注射克拉生坦没有减少与血管痉挛相关的发病率和病死率，神经功能也无明显改善。Meta分析显示ETRA能减少血管造影血管痉挛发病率，而不能改善与血管痉挛相关的脑梗死和病死率，需要进一步研究评估。西洛地唑是选择性磷酸酯酶Ⅲ抑制剂，用于治疗缺血性周围血管病，具有抗炎特性包括抑制小胶质细胞活化。动物实验显示西洛地唑能预防血管痉挛和内皮细胞损伤，临床研究也证实能有效降低血管痉挛发病率和严重性，但不能改善6个月时临床结果[10]。

4炎症对SAH早期脑损伤和迟发性神经功能恶化的作用

SAH后发生的炎症反应与不良结果有关，炎症并非对血管痉挛起单一作用，同时参与SAH后的组织损伤、再生和恢复，另外，SAH后CSF和血液检测的炎症细胞因子可能是SAH脑损伤的结果，而不是诱发因素。缺血性卒中研究显示，炎症反应与不利影响如水肿和神经元丧失有关，多数实验研究证实血脑屏障破坏是由炎症细胞因子介导，抑制炎症能减轻脑水肿和神经学损害。尽管炎症在缺血性卒中进行大量研究，但无脑缺血后给予抗炎治疗获得成功的临床报道。最近报道血管痉挛的是SAH神经功能恶化的主要原因，但早期脑损伤包括细胞死亡、脑水肿和神经功能障碍，血管痉挛更多的是与迟发性神经功能障碍有关。研究发现尼莫地平能改善神经功能，而对血管痉挛的发病率影响甚微。SAH后典型的脑血管痉挛7～14 d达高峰，这种亚急性神经功能减退称为“迟发性神经功能障碍”，有多种因素引起，包括不伴血管痉挛的迟发性缺血、癫痫发作和发热，迟发性脑缺血(DCI)是迟发性神经功能障碍(DND)的原因之一，持续的DND引起的脑损伤有多种因素介导[11]。

研究发现，SAH后细胞死亡、脑水肿和血管痉挛都能导致不良后果，MRI证实SAH后海马神经元。CSF检查发现神经丝浓度升高提示轴突破坏预后不良。正如缺血性卒中那样，促炎细胞因子作为SAH的生物学标志应引起重视，炎症细胞因子表达和结合珠蛋白表型的遗传差异也能预测SAH病人的结果，人类遗传研究也证实SAH后降低TNFα表达有一定益处，提示炎症可能在急性损伤和修复中起双重作用，既能对脑组织造成损伤，也能促进动脉瘤修复。

5结论

临床和动物研究证实炎症促进动脉瘤形成、SAH后脑损伤和血管痉挛，导致病人预后不良，但对SAH后不同炎症分子在不同时间点的作用很难得出直接答案。总体来说，人类和动物研究提示高负荷的炎症因子促进SAH的病理生理改变，抗炎治疗是SAH的一种有力措施，如阿司匹林能降低动脉瘤壁的慢性炎症和降低破裂风险，阿司匹林和他汀类对心血管具有保护作用，不幸的是，这种策略还无得出令人信服的证据，个别原因是由于动物研究的同源性不能准确模拟人类SAH，临床结果的个体反映存在很大差异。总之，炎症和SAH关系研究的增多将导致新的临床试验，发现生物标志物，有助于SAH的抗炎治疗。虽然抗炎治疗可能改善SAH病人的生存状况，但同样要了解炎症的有益作用，也可能对SAH的修复起帮助作用。

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(收稿2015-06-11)