趋化因子在恶性肿瘤发生与发展中的作用

孙登群 综述，龚仁华 审校

• 综述| REVIEWS •

趋化因子在恶性肿瘤发生与发展中的作用

孙登群 综述，龚仁华 审校

趋化因子是一种控制细胞在组织和对应部位间的运动，以及组织内细胞相互作用的低分子量蛋白质。最早，趋化因子作为能够引起免疫细胞定向迁移的重要物质为人们所熟知，近年又逐渐认识到趋化因子在恶性肿瘤进展中的重要作用。趋化因子通过诱导肿瘤细胞的扩散和阻止细胞凋亡，进而调节肿瘤的生长。它们还可以根据肿瘤转移的需要，直接促进肿瘤细胞运动。笔者就趋化因子在恶性肿瘤发生、发展中所起的作用进行综述，旨在进一步了解趋化因子在肿瘤的生长、侵袭和转移中的机制，从而为恶性肿瘤患者的治疗提供新的策略。

趋化因子；趋化因子受体；恶性肿瘤

趋化因子是最大的细胞因子亚家族，趋化因子及其受体具有重要的生理意义和病理作用，在恶性肿瘤、艾滋病、红斑狼疮，甚至肺结核等疾病中发挥着重要作用[1-4]。目前已有研究表明趋化因子及其受体与恶性肿瘤的发生发展有关，主要是因为趋化因子以自分泌或旁分泌的方式刺激恶性肿瘤细胞增殖，以及控制肿瘤细胞运动[5]。近年来，趋化因子的理论和应用研究是热点之一，尤其趋化因子在恶性肿瘤发生、发展及侵袭转移中的作用已成为热门领域，研究较多且取得一定进展[1,5]，笔者就此作一综述。

1 简 介

趋化因子是能诱导细胞发生定向运动的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节及相关的病理反应。这些细胞因子根据特征性保守半胱氨酸（cysteine, Cys）残基的组成排列差异分为4类趋化因子亚家族，包括：（1）Cys-X-Cys（CXC），家族成员如干扰素诱导蛋白-10 （ Interferon inducible protein-10, IP-10）、白细胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）等，多数基因定位于第4对染色体；（2）Cys-Cys（CC），家族成员包括巨噬细胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α）、单核细胞趋化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein -1, MCP-1）等，多数基因定位于第17对染色体；（3）Cys（C），该家族只有一个淋巴细胞趋化因子（lymphotactin），基因定位于1号染色体；（4）Cys-X3-Cys（CX3C），神经趋化因子（neurotactin）Fractalkine是该家族定位于第16对染色体的唯一成员。趋化因子及其受体于1999年逐步被统一命名，用CXCLn、CCLn、CX3CLn、XCLn（L为配体即Ligand，n为不同的数字），分别代表CXC、CC、CX3C和C家族的不同成员。趋化因子需与其对应的受体结合才能发挥作用，趋化因子受体与趋化因子的命名规则类似，只是用R（R为受体，即Receptor）代替L。

2 趋化因子与肿瘤发展的关系

2.1发生 白细胞依赖于趋化因子整合素的激活，使其可以黏附在血管的腔面，进一步渗出至血管外，到达炎性部位，这些执行功能的白细胞，在创伤修复中起重要作用。但是，趋化因子募集到的大量白细胞也会产生一些破坏性损伤作用，同时由于生理的正反馈机制，使趋化因子或其他类型的趋化因子继续高表达（或表达增加），从而引起更加广泛的组织损伤，最终导致白细胞对机体的保护作用被破坏，机体病变，增加癌变概率[6]。癌相关成纤维细胞（carcinoma associated fibroblasts, CAFs）是肿瘤间质中的肌成纤维细胞，激活的成纤维细胞可分泌生长因子直接降解细胞外基质，文献[7]中指出CAFs分泌的CXCL12能促使原发肿瘤细胞发生上皮细胞间质转化。在CXCL12刺激细胞后，细胞会分泌更多的金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）[8]。MMPs 可增加上皮细胞基因组的不稳定性导致肿瘤形成[9]，而VEGF 则能够促进肿瘤新血管生成，参与肿瘤发生。Wang等[10]进行体外实验时，发现在乙肝病毒导致肝癌的机理中，乙肝病毒编码的乙肝病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein, HBVx）在肝细胞癌的发生中扮演重要角色，其作用的主要机理是IL-8、嗜酸细胞活化趋化因子、MCP-1等趋化因子参与调解肿瘤免疫细胞，从而相互作用，引起肝癌的发生。以前也有文献[11]报道了CXCL12可通过自分泌和旁分泌促进乳腺癌细胞的生长并抑制凋亡。甚至CCR7可增加胃病变上皮的癌变概率[12]。Li 等[13]研究多发性骨髓瘤，发现CCL3，CCL14通过激活PI3K/Akt 和MAPKErk信号传导通路，促进了肿瘤局部的发生、生长。Srivastava等[14]研究发现：突变型CCR5+/Δ32基因型和CCR5Δ32等位基因是（早期）胆囊癌发生的较高危险因素，CCR5Δ32增加了胆囊癌的易感性。

2.2生长 在恶性肿瘤的生长过程中，趋化因子也如世间万物一样存在两面性，一方面能促进血管形成、肿瘤增殖，而另一方面则抑制血管形成和肿瘤细胞生长。结直肠癌在正常黏膜、息肉至肠癌及肠癌肝转移灶发生（或发展）过程中会促使CXCR4的表达逐渐增加，文献[15]提示CXCR4与大肠癌的生长具有密切联系，源于其在息肉中的表达与直径呈正相关。已有研究报道，食管鳞癌细胞系WHCO1能释放趋化因子CXCL1、CXCL2，从而刺激共同受体CXCR2，以促进肿瘤细胞的快速增殖，然而若使用CXCR2 的拮抗药（即选择性非肽类抑制剂SB225002），则会使得该细胞系的增殖速度减慢40%，这提示CXCL1、CXCL2通过与CXCR2的相互作用，可促进食管鳞癌细胞的生长[16]。Liu等[17]进一步发现，CCL5和CXCL10作为关键趋化因子，招募的CD8+T淋巴细胞在食管癌组织生长中发挥重要作用。趋化因子促进肿瘤生长作用的证据来自乳腺癌研究：Salvucci等[18]研究表明CXCR4胞质表达阳性可能与乳腺癌进展相关，乳腺癌CXCR4胞核表达阳性率在正常组织、原位导管癌及侵袭性癌表达分别为20%、43%和67%，提示CXCR4与乳腺癌进展的相关性明显。而在抑制肿瘤生长方面：Leung等[19]发现高水平表达CCL18与胃癌患者长期生存密切相关，并进一步研究发现CCL18起着局部抗肿瘤免疫调节因子的作用，能抑制恶性肿瘤的生长、浸润等行为，从而达到改善患者预后的效果。在恶性肿瘤生长的过程中，ELR（谷-亮-精氨酸基序）-CXC类趋化因子，如IL-8（CXCL8）、CXCL1、CXCL3等可刺激血管增生，非 ELR-CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL10等则抑制血管增生，进而影响肿瘤的生长和侵袭力，两者之间的表达平衡转变决定了肿瘤内外血管增生的程度[20]。Kitadai等[21]在裸鼠胃癌模型中进行IL-8瘤苗的接种转染，其研究结果促进了原发瘤的生长及血管再生。同时，CCL2也被证实其可促进肿瘤血管生长增加肿瘤的侵袭性[22]。而其他趋化因子，如CXCL4、CXCL10等亦可抑制内皮细胞的增殖、迁移和血管形成，其中，体外实验证明[23]：CXCL10通过抑制人乳腺癌细胞（michigan cancer foundation-7, MCF-7）VEGF及信号转导和转录活化蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）表达，从而发挥抗肿瘤作用；CXCL4及其受体，通过趋化免疫细胞、相关炎性因子，抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤细胞生长、侵袭转移[24]。CXCR3被证明存在于Th1效应T细胞、细胞毒性T细胞、激活的B细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）中，它是抑制血管形成的主要趋化因子受体，CXCR3配体能抑制血管生成，因此有人称之为“免疫-血管抑制”[25]。

2.3侵袭、转移 2001年，Müller[26]研究发现高表达趋化因子受体CXCR4的配体CXCLl2多表达于乳腺癌的特异转移部位肺、肝脏及骨髓等，而CCR7的配体CCL21则多表达于淋巴结组织，并首次提出乳腺癌细胞可利用趋化因子及其受体的特异性结合，从而实现靶向性转移理论。肿瘤转移具有高度的特异性、非随机性和器官选择性等特点，通常而言是CXCL12/ CXCR4主要促进肿瘤向远距器官转移，而CCL21/ CCR7更多的是介导肿瘤细胞向淋巴结转移。Jaafar等[27]通过检测人乳头瘤病毒感染宫颈癌患者体内CXCL12的水平，证明了CXCL12与CXCR4的相互作用可使癌细胞具有更强迁移能力。CXCR4与CXCL12结合也介导了胃癌的侵袭和转移，Masuda 等[28]发现：CXCR4/CXCL12使胃癌的肿瘤体积更大，浸润深度更深，5年生存率更低，胃癌预后更差。进一步研究胃癌细胞系NUGC4，发现CXCR4 mRNA 呈高度转录，CXCR4蛋白阳性表达与胃癌腹膜转移相关[29]。方萃福等[30]检测了31例胆囊癌和作为对照的15例胆囊息肉组织中CXCR4与CCR5的表达，结果显示胆囊癌中CXCR4、CCR5表达阳性率高于胆囊息肉，提示CXCR4与CCR5与胆囊癌发生、发展有关。孙登群等[31]应用免疫组化法检测CXCR4在胆囊癌组织标本和慢性胆囊炎组织中的分布，进行统计学分析，并结合临床资料研究发现：趋化因子CXCR4在胆囊癌组织有表达，且与胆囊癌侵袭转移有关。目前尚未明确CCR7及其配体CCL19、CCL21是否足够引起肿瘤细胞向淋巴结转移，Mashino等[32]通过研究64例肿瘤临床患者显示CCR7阳性病例淋巴结转移率高于CCR7阴性病例，研究结果表明CCR7是淋巴结转移重要的相关因素。最近Zhang等[33]也证明，CCL19/CCR7促进胃癌的侵袭和转移，机理是该受体和配体结合后，引起MMP9表达增加和钙粘蛋白的减少。Ishigami等[34]发现CCL21和CCL19可诱导阳性表达CCR7的胃癌细胞，导致肿瘤细胞内肌动蛋白的增长，并促进胞内肌动蛋白的重新分布和细胞伪足形成，而这一细胞骨架的改变正是细胞迁移的早期表现。除了胃癌，最近Peng 等[35]还证实：CCL19 / CCR7对前列腺癌的生长、侵袭、转移均具有促进作用。此外，还有一些趋化因子和恶性肿瘤的侵袭和转移密切相关，Akram等[36]用大鼠和人结直肠癌细胞进行实验研究，发现CCR1/ CCR2促进了结直肠癌的肝脏转移，进行相关的阻止，可以抑制肿瘤的生长。CCR4对胆囊癌的侵袭和转移作用较大[37]，而CXCL10参与了乳腺癌的进展和转移[38]。文献[39]发现在弥漫型胃癌细胞中CXCL8和CXCLl均高表达，而其受体CXCR1和CXCR2在肠型和弥漫型胃癌细胞中也有表达，这提示该趋化因子及其受体与恶性肿瘤的侵袭、转移密切相关。

2.4治疗 目前在恶性肿瘤生物治疗方面，一些趋化因子应用前景良好，能够作为激活药吸引免疫效应细胞及抑制血管生成来对抗肿瘤的生长和转移，同时有的趋化因子受体在许多疾病中可作为很好的药物作用靶点。Guleng等[40]用中和抗体封闭 CXCR4表达的Colon38癌细胞抑制肿瘤血管生成，从而推迟肿瘤的形成，达到抗肿瘤作用。CXCR4几个小分子拮抗剂 （如ALX40-4C、AMD3100、BKT140等） 已被用于人体肿瘤治疗，如利用趋化因子受体拮抗剂Plerixafor（AMD3100）和T140的类似物（TN14003/BKT140），可干扰CXCR4介导的肺癌细胞粘附的基质细胞，从而起到抗肿瘤的作用[41]。 Benesch等[42]用粒-巨噬细胞集落刺激因子与T细胞、NK细胞活化因子IL-2及趋化因子（如CCL19、CCL21和CCL12）结合，使粒-巨噬细胞集落刺激因子和三者中任何一种趋化因子结合，均可以使共转导的小鼠体内肿瘤消退，提示该趋化因子具有抗肿瘤作用。在前列腺癌的研究中，发现CXCR3可以促进细胞增殖和侵袭，异常CXCR3表达通过激活PLCβ曲泽细胞信号通路，从而抑制前列腺癌的生长和转移，该发现为前列腺癌的治疗提供新途径[43]。用不同方法中和趋化因子受体，不仅能降低肿瘤细胞的转移能力，而且也能降低转移瘤的生长。针对CXCR3使用小分子抑制药（AMG487），可以显著抑制乳腺癌的转移，并提高宿主抗肿瘤免疫[44]。最近，Zhang等[45]在结直肠癌的研究中，用小鼠进行实验，发现化疗后残余癌细胞可以产生高水平的CXCL4，抑制抗肿瘤免疫，导致了肿瘤的复发，抑制该趋化因子，有助于抗肿瘤治疗，该发现提供了一种新颖的抗肿瘤化疗后免疫治疗，有助于减少肿瘤化疗后复发率。

3 展 望

趋化因子及其受体从不同的方面促进恶性肿瘤的演进，在恶性肿瘤的发生、发展及转移中发挥着重要作用，了解这些方面的机理可以为未来的恶性肿瘤治疗提供理论依据。随着越来越多的趋化因子及其受体的发现，进一步研究趋化因子参与恶性肿瘤发生、生长、侵袭和转移的具体调控机制和动力学过程，趋化因子有望成为治疗恶性肿瘤新的策略和手段，在恶性肿瘤的预后判断中将有着广阔的临床应用前景。

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（2015-10-26 收稿 2015-12-09修回）

（责任编辑 潘奕婷）

Effects of chemokines in the formation and development of malignant tumor

SUN Dengqun and GONG Renhua. Department of General Surgery, Anhui Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hefei 230041,China

Chemokines are a group of low molecular weight proteins with chemotactic functions that control the migration of cells between tissues and corresponding parts, and interactions of cells within tissue. Initially chemokines were appreciated as important mediators for immune cell migration. In recent years the important roles that chemokines play in the malignant tumor growth and progression have been acknowledged. Chemokines can directly modulate the growth of tumors by inducing the proliferation of cancer cells and preventing their apoptosis. They also direct tumor cell movement as required for metastasis. The author reviewed the research progresses of chemokines in malignant tumor formation and progression, for further understanding of the mechanisms of growth, angiogenesis, invasion and metastasis of tumor that mediated by chemokines. And ultimately provide new therapeutic strategies for malignant tumor patients.

chemokines; chemokine receptors; malignant tumor

R73-3

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.12.011

安徽省自然科学基金项目（1208085MH）；武警部队高层次技术专家人才培养对象（130318）

孙登群，博士，副主任医师，

E-mail：sundengqunsy@126.com

230041 合肥，武警安徽总队医院普通外科