晚期氧化蛋白产物与胃肠道癌的相关性研究进展

吴佩群 白 岚,2

晚期氧化蛋白产物与胃肠道癌的相关性研究进展

吴佩群1白 岚1,2

晚期氧化蛋白产物（AOPP）是氧化应激下中性粒细胞髓过氧化物酶来源的氯氧化剂次氯酸作用于蛋白质而形成的蛋白质氧化交联产物。本文围绕AOPP与胃肠道癌的相关性研究进展作一综述，旨在为胃肠道癌的发病机制、治疗及预测预后寻求新的突破。

晚期氧化蛋白产物；氧化应激；胃肠道癌

晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products, AOPP）是机体在氧化应激（oxidative stress,OS）时产生的一种白蛋白氧化产物。它不仅是OS的新型标志物，更是一种具有促炎属性的尿毒症毒素，介导机体一系列病理生理学作用。AOPP及OS的作用在慢性肾功能不全、肝硬化、肝衰竭、炎症性肠病等疾病的发生与进展中均已被证实[1-5]。近年来，OS在胃肠道癌发展过程中的作用受到越来越多的关注，但机制还不十分清楚，本文就AOPP与胃肠道癌的相关性研究进展做一综述。

一、AOPP与OS

AOPP是在1996年首次被W itko-Sarsat等在血液透析的尿毒症患者中发现的一种尿毒症毒素，已被多位学者证实是中性粒细胞来源的氯离子（Cl-）和过氧化氢（H2O2）在其髓过氧化物酶（m yeloperoxidase,MPO）催化下生成氯化氧化剂次氯酸（HClO），HClO氧化修饰血浆蛋白尤其是白蛋白后产生的蛋白交联物[6]。研究证实AOPP是OS过程中蛋白质的最终氧化产物，是新型的OS标志物[3]。AOPP与OS其他标志物如晚期糖化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）、晚期脂质过氧化终末产物（advanced lipoperoxidation end products,ALEs）病理生理学作用很相似，是更灵敏的OS指标，且更适合反映急性OS过程[7]。另外，AOPP还可以刺激中性粒细胞和单核细胞合成炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介数-1β（IL-1）等，诱发及加重炎症反应，并反映体内OS的水平[8]。

二、OS与胃肠道癌

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）和活性氮自由基（reactivenitrogen species,RNS）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致蛋白质、脂类、DNA/RNA生物大分子氧化，引发生物膜的脂质过氧化、细胞内蛋白和酶变性及DNA损害，最后导致组织器官损伤和疾病发生[9]。胃肠道癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤，其形成是多种因素综合作用的结果，常见的如慢性炎症、心理应激、不良饮食等，这些因素均可以刺激机体产生过高的ROS产物。此外，癌基因的激活、肿瘤细胞的高代谢状态、肿瘤患者机体免疫力降低等都会进一步促进肿瘤细胞ROS的产生，从而导致机体处于较高的OS水平。目前研究已证实胃肠道癌患者体内AOPP水平及ROS成分增高，抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutas,SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GPX）、过氧化氢酶（catalase,CTA）降低，氧化损伤产物如丙二醛（malondialdehyde,MDA）、8-羟基脱氧鸟嘧啶（8-hydroxy deoxidization bird pyrim idine,8-OHdG）增加，从而导致机体活性氧成分与抗氧化系统之间的平衡失调，造成DNA和蛋白质的损伤，引起结构的改变和功能的抑制或变化，使原癌基因活化而抑癌基失活，促进细胞癌变，提示过高的OS水平及其标志物AOPP均参与胃肠癌的发生[10-12]。同时，现有研究结果表明AOPP可在OS状态下诱导细胞产生大量ROS[4,13]，而胃肠道对ROS的氧化攻击更敏感而发生癌变[14]。以上均提示胃肠道癌患者抗氧化能力下降，其发生、发展与OS及其标志物AOPP有着密切联系。

三、AOPP与胃肠道癌

近年来，OS在胃肠道癌病理生理中的作用已被广泛和深入研究。大量证据已表明OS在包括胃癌、结直肠癌（colorectal cancer,CRC）、食管癌等胃肠道肿瘤在内的恶性肿瘤的发生、发展中起到重要作用。作为经典和准确的OS新指标，AOPP与胃肠道癌的关系也日趋成为研究热点。

1.AOPP与食管癌

食管癌是常见的消化道肿瘤，我国是世界上食管癌高发地区之一。研究已证实OS与食管癌变诱导过程密不可分。Skrzydlewska[14]等发现食管癌患者体内存在抗氧化能力失衡，导致生成过多的ROS，产生大量氧自由基。氧自由基可使食管鳞状上皮基底层内的上皮内干细胞发生基因突变，向腺上皮化生，形成Barrett食管，Barrett上皮细胞内基因受氧自由基的损伤，发生突变，形成不典型增生，快速增生的细胞分裂活跃，基因经常暴露于氧自由基而受损伤，因突变累积而形成腺癌[15]。近年来的研究更显示食管癌等胃肠道癌组织中有较高的OS水平，使促凋亡因子BaX、capase-9表达高于癌旁组织，但总体的氧化-还原态呈还原偏移，凋亡抑制因子Bcl-2的表达上调、Bcl-2/Bax比值均明显高于癌旁正常组织，加上促增殖因子NF-κB活化的增殖效应，从而使肿瘤细胞显示出强大的恶性增殖活性[16]。同时，实验证实AOPP作为OS的新型标志物，可依赖NADPH氧化产生ROS而活化NF-κB信号通路，促进细胞增殖活动[13]。以上提示OS态下，AOPP很可能依赖NADPH氧化酶，生成ROS及氧自由基，活化NF-κB等信号转导通路，促进食管癌等恶性肿瘤发生、发展，但仍需进一步证实。

2.AOPP与胃癌

现有研究已证实胃癌患者体内存在氧化与抗氧化失衡，体内ROS的增高在癌变过程中发挥着重要的作用，但其具体病理机制尚不明确[14]。2009年，Noyan等[17]首次阐述了OS的新型标志物AOPP与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H. pylori）参与OS在胃癌中的作用。研究中纳入了30例胃癌患者（抗-H.pylori IgG阳性、阴性各15例）和30例健康志愿者（抗-H.pylori IgG均阳性），比较和分析两组患者血浆AOPP水平，发现胃癌患者血浆AOPP水平显著增高，证实胃癌患者体内存在OS。进一步对比胃癌组内抗-H.pylori IgG阳性和阴性患者血浆中AOPP与MPO水平，虽均未发现有统计学差异，但抗-H.pylori IgG阳性患者血浆AOPP与MPO水平均高于抗-H.pylori IgG阴性者。早有文献报道H.pylori能活化中性粒细胞，增加其释放MPO[18]，而AOPP正是通过中性粒细胞MPO-H2O2-Cl-系统氧化修饰蛋白生成，可引起中性粒细胞及单核细胞呼吸爆发，产生超氧化物阴离子、过氧化氢离子、羰基基团等大量活性氧离子，诱导中性粒细胞MPO生成更多的HClO，产生更多的AOPP，形成恶性循环，炎症反应逐渐放大[8]。以上提示在胃癌患者体内，H.pylori可能充当催化剂的作用，加剧AOPP参与的炎症反应；同时，AOPP也很有可能作为诊断胃癌患者是否合并H.pylori感染的生物学标志，但均仍需进一步研究证实。另外，Tu等[19]在2011年选取AOPP作为蛋白氧化损伤标志物，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）作为抗氧化指标，与健康对照组相比，胃癌患者血浆AOPP的表达水平明显升高，GPX的表达水平明显降低，提示胃癌患者持续高水平的OS状态不仅会消耗体内的抗氧化酶，而且进一步削弱机体的抗氧化能力，使机体的OS状态处于一种恶性循环状态，又一次提出OS的经典指标AOPP可作为监测胃癌患者OS水平的生物学标志的可能。

3.AOPP与结直肠癌

结直肠癌（colorectalcancer,CRC）是常见的恶性肿瘤，其死亡率相当高。现有研究结果显示OS产生的ROS在CRC的发生、发展进程中扮演着重要的角色[14]。如前所述，AOPP是具有促炎作用的OS新型标志物，Regoly-M erei等在2007年首次证实了CRC患者血清比健康者血清存在较高的AOPP水平，揭示AOPP可增强CRC患者体内的过氧化反应诱发炎症，推测AOPP可能参与了炎症反应诱导白细胞呼吸爆发，生成过多的氧自由基致突变（如抑癌基因p53）而促进癌变的病理过程[20]。随后，Chang[21]等对36例CRC患者和40例正常人检测氧化与抗氧化指标，发现CRC患者血清AOPP水平较正常者高出24%，标记抗氧化活性的物质如SOD、GPX和CAT的血清水平低于正常者，维生素C及维生素E血清浓度则分别减少至82%和40%，揭示CRC与OS相关及抗氧化在CRC患者治疗与预防中的重要性，推断监测血清AOPP能评估CRC患者OS水平和判断预后。Avinash[12]等在又在2009年报道了45例结直肠腺癌患者，均存在高水平的OS，并伴有抗氧化能力的缺陷，从而亦验证了CRC患者存在不平衡的氧化与抗氧化系统。此研究同时表明OS使CRC患者血浆AOPP水平增高，与血浆白蛋白水平呈负相关，即CRC患者血浆AOPP水平较正常对照的血浆AOPP水平显著增加，而血浆白蛋白水平则较正常人明显降低，这间接验证了AOPP是在OS下白蛋白被氧化修饰后的蛋白凝聚产物。此研究还进一步提出CRC患者血浆AOPP与抗氧化剂硫基呈负性相关，表明AOPP水平可能作为监测CRC患者抗氧化能力的指标。

综上所述，以上资料均阐述了AOPP参与胃肠道癌患者体内OS过程，可作为评估OS水平的一重要生物学标志，而尚未进一步直接探索AOPP发挥炎症介质等生物学作用的信号转导通路。既往研究已证实AOPP是晚期糖基化终末产物受体（receptor for AGEs,RAGE）的配体，可竞争性抑制AGEs与RAGE结合，有更强的促细胞炎症活性[22]，生成ROS后激活ROS敏感的多条炎症信号通路，从而介导疾病的病理生理过程。回顾既往文献报道[23-26]发现RAGE与其多种多样的配体在肿瘤的发展与转移过程中有着不可忽视的作用，它们在多种恶性肿瘤组织中的表达增加，并且RAGE的表达程度与结肠癌的异型性、腺癌大小有关，与其分期成正相关。因此，AOPP不仅是反应OS敏感而精确的新型标志物，也是一种重要的促炎因子，可能与其受体RAGE结合，通过ROS的产生参与并加速了胃肠道癌的发生、发展与转移过程，还可能成为监测疾病进展及评估预后的生物学指标。今后更透彻地研究AOPP与RAGE的相互作用对于进一步阐明胃肠道癌的发病机理及预后至关重要，也为临床治疗找到新的预测指标提供了方向，并有可能为今后针对胃肠道癌治疗提供新的干预靶点。可见，广泛深入探索AOPP与胃肠道癌的关系和其具体的作用机制是未来的重点。

1 Zuwala-Jagiello J,Pazgan-SimonM,Simon K,etal.Advanced oxidation protein productsand inflammatorymarkersin liver cirrhosis: a comparison between alcohol-related and HCV-related cirrhosis. Acta Biochim Pol,2011,58(1):59-65.

2 Zhou LL,Cao W,Xie C,et al.The receptor of advanced glycation end products plays a central role in advanced oxidation protein products-induced podocyte apoptosis.Kidney Int,2012,82(7):759-770.

3 Alagozlu H,Gorgul A,Bilgihan A,et al.Increased plasma levels of advanced oxidation protein products(AOPP)as amarker for oxidative stress in patientsw ith active ulcerative colitis.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2013,37(1):80-85.

4 Xie F,Sun S,Xu A,etal.Advanced oxidation protein products induce intestine epithelial cell death through a redox-dependent,cjun N-terminalkinaseand poly(ADP-ribose)polymerase-1-mediated pathway.Cell Death Dis,2014,5:e1006.

5 Liu H,Han T,Tian J,etal.M onitoring oxidative stress in acute-onchronic liver failureby advanced oxidation protein products.HepatolRes,2012,42(2):171-180.

6 Capeillere-Blandin C,Gausson V,Descamps-Latscha B,etal.Biochem ical and spectrophotometric significance of advanced oxidized protein products.Biochim BiophysActa,2004,1689(2):91-102.

7 Kalousova M,Zima T,Tesar V,et al.New markers of advanced damage caused by oxidative and carbonyl stress.Sb Lek,2001,102 (4):465-472.

8 Witko-SarsatV,Gausson V,Nguyen A T,etal.AOPP-induced activation of human neutrophil andmonocyte oxidativemetabolism:a potential target for N-acetylcysteine treatment in dialysis patients. Kidney Int,2003,64(1):82-91.

9 Song F,JiaW,Yao Y,etal.Oxidative stress,antioxidant statusand DNA damage in patientsw ith impaired glucose regulation and newly diagnosed Type 2 diabetes.Clin Sci(Lond),2007,112(12):599-606.

10张焱,马双余,孙晓力.胃肠道肿瘤患者机体氧化应激状态的研究.西安交通大学学报（医学版）,2013,34(6):793-796.

11 Bhagat SS,Ghone RA,Suryakar AN,et al.Lipid peroxidation and antioxidant vitamin status in colorectal cancer patients.Indian J PhysiolPharmacol,2011,55(1):72-76.

12 Avinash SS,Anitha M,Vinodchandran,et al.Advanced oxidation protein productsand totalantioxidantactivity in colorectal carcinoma.Indian JPhysiol Pharmacol,2009,53(4):370-374.

13 Zheng S,Zhong ZM,Qin S,etal.Advanced oxidation protein products induce inflammatory response in fibroblast-like synoviocytes through NADPH oxidase-dependentactivation of NF-kappaB.Cell PhysiolBiochem,2013,32(4):972-985.

14 Skrzydlewska E,Kozuszko B,Sulkowska M,etal.Antioxidant potential in esophageal,stomach and colorectal cancers.Hepatogastroenterology,2003,50(49):126-131.

15李达周,王雯.氧化应激损伤与Barrett食管、食管癌的关系.临床消化病杂志,2006,18(2):116-118.

16吴琛珩,王树人,刘漪沦,等.恶性肿瘤组织的氧化还原态及其抗氧化能力的改变.中国病理生理杂志,2005,21(11):2160-2165.

17 Noyan T,Guducuoglu H,Ilhan M.A study of oxidative stress parameters in anti-helicobacter pylorus immunoglobulin g positive and negative gastric cancer patients.YonseiMed J,2009,50(5):677-682.

18 Takemura T,Granger DN,Evans DJ,etal.Extractof Helicobacter pylori induces neutrophils to injure endothelial cells and contains antielastaseactivity.Gastroenterology,1996,110(1):21-29.

19涂宏蕾,肖菊香,孙海兵,等.硫氧还原蛋白与氧化应激在胃癌中表达水平和意义.南方医科大学学报,2011,31(9):1518-1520.

20 Regoly-M erei A,Bereczky M,A rato G,et al.Nutritional and antioxidant status of colorectal cancer patients.Orv Hetil,2007,148 (32):1505-1509.

21 Chang D,Wang F,Zhao YS,etal.Evaluation of oxidative stress in colorectal cancer patients.Biomed Environ Sci,2008,21(4):286-289.

22 Guo ZJ,Niu HX,Hou FF,etal.Advanced oxidation protein products activate vascular endothelial cells via a RAGE-mediated signaling pathway.Antioxid Redox Signal,2008,10(10):1699-1712.

23 Fuentes MK,Nigavekar SS,Arumugam T,et al.RAGE activation by S100P in colon cancerstimulatesgrow th,m igration,and cell signaling pathways.Dis Colon Rectum,2007,50(8):1230-1240.

24 Sparvero LJ,Asafu-Ad jei D,Kang R,et al.RAGE(Receptor for Advanced Glycation Endproducts),RAGE ligands,and their role in cancerand inflammation.JTranslMed,2009,7:17.

25 Kuniyasu H,Oue N,W akikawa A,et al.Expression of receptors for advanced glycation end-products(RAGE)is closely associated w ith the invasive and metastatic activity of gastric cancer.J Pathol, 2002,196(2):163-170.

26 Onyeagucha BC,Mercado-PimentelME,Hutchison J,etal.S100P/ RAGE signaling regulatesmicroRNA-155 expression via AP-1 activation in colon cancer.Exp Cell Res,2013,319(13):2081-2090.

2014-10-14）

（本文编辑：肖冰）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.01.033

510515南方医科大学南方医院（1消化内科，广东省胃肠疾病重点实验室；2惠侨科）

白岚，E-mail：bailan9@126.com

国家自然科学基金面上项目（81170354）广东省自然科学基金（S2012010009343）