中药安全性研究

朱葛馨，王丽霞，指导:仝小林

(中国中医科学院广安门医院，北京100053)

1937年美国的“磺胺酏剂事件”、20世纪60年代的“反应停事件”之后，化学药品的安全性研究受到极大重视。相比于化学药品而言，中药具有相对较高的安全性［1］;因而在一段时期内，中药的安全性研究落后于化学药品。至1978年，新加坡学者［2］认为孕妇或新生儿服用黄连或小檗碱，能诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷新生儿溶血性黄疸、核黄疸;新加坡卫生部据此发布《1978年毒药法令》［3］，宣布“黄连及其所含小檗碱为毒物，禁止买卖、临床使用”之后，20世纪90年代国际上又发生“马兜铃酸事件”、我国2003年的“龙胆泻肝丸事件”，中药的安全性研究逐渐受到业界关注。

1 中药不良反应监测

1970年世界医学大会建立了国际药物监测项目，至2005年已有78个成员国参与国际协作，向该中心报告并收集经过评估的药物不良反应，其药物不良反应数据库至2005年已有350万份个案报告［1］。中药不良反应监测主要包括中药不良反应(adverse drug reaction，ADR)报告和中药安全性集中监测。

1.1 中药不良反应报告 我国在1983年已开始酝酿建立药物不良反应监察报告制度，2004年颁布《药品不良反应报告监测管理办法》［1］。目前中药不良反应报告的主要分析方法为数据挖掘。周勇等［4］分析了山东省46 619例药品不良反应报告，发现中药不良反应病例数占报告总数的13.15%，仅次于抗微生物药物47.80%;其中，双黄连注射液严重ADR 65例，临床表现主要是过敏性休克和过敏反应。陈炯华［5］采用数据挖掘技术进行双黄连注射剂的不良反应研究，结果发现在报告数较小时，传统频数法阳性结果，而贝叶斯置信度增殖神经网络生成法(BCPNN)则能够很好的克服这一问题。因此，当探索预警信号的时间趋势时，选用BCPNN法为佳。魏志军等［6］运用BCPNN法和经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法(GPS)等对莲必治注射液致急性肾衰竭分别进行了回顾性分析，结果发现，药物不良反应事件从2004年第4季度起即显示为强烈信号，其中采用GPS信号最强。

1.2 中药安全性集中监测 李学林等［7］采用多中心、大样本的医院集中监测法监测10 409例丹红注射液的临床应用，发现其不良反应为速发型，发生率为0.682%，属A型偶见不良反应，并认为医院集中监测法是开展中药注射剂上市后安全性再评价的适宜方法。姜俊杰［8］、王连心［9］等认为医院集中监测是中药注射剂不良反应监测的重要方法，目前，由于医务人员重视不足、研究人员专业知识匮乏、ADR上报系统不健全、组织结构不合理等原因，使中药注射剂医院集中监测难以正常进行，应通过强调中药注射剂ADR监测的重要性、建立健全管理机制、加强人员培训、建立四级检查制度、实施条形码监测系统等手段，建立中药注射剂医院集中监测质量控制体系;安全性监测网络的建立是中药注射剂上市后临床安全性监测的关键问题之一，并从临床安全性监测网络的建立、Internet安全性监测平台的建立、专家知识网络的建立及ADR监测人才网络的建立等几方面论述如何建立中药注射剂上市后临床安全性监测网络。

2 中药安全性临床研究

2.1 中成药安全性临床研究 目前我国市场上流通的中药注射剂约占整个中药市场份额的3%，而药物不良反应却占整个中药不良反应的70%左右［10］。中药注射剂不良反应相关因素较复杂，除可能与患者体质、合并抗微生物药物、合并其他中药注射剂、过敏史及给药途径、用量、浓度等因素相关外，由于中药制剂本身成分复杂，有效成分、原料和生产过程发生的细微变化，均可导致成分体系发生改变，影响其质量，增加不良反应发生率。

目前中成药的安全性临床研究多采用回顾性分析方法，主要有两种:一是出现一定数量的同类不良反应后，回顾分析产生该不良反应的原因［11］;二是临床应用某一特定药物一段时期后，回顾分析用药过程是否出现药物不良反应并分析其原因［12］。

2.2 中药饮片安全性临床研究 目前中药饮片的安全性临床研究较少，多采用回顾性分析方法，如蔡德等［13］回顾分析了492例中药饮片不良反应，结果显示中药饮片不良反应涉及临床症状较多，主要为皮肤及黏膜系统反应及胃肠、肝胆系统等，提出应注意合理应用中药饮片以减少其不良反应的发生。

3 中药安全性实验研究

叶祖光［14］认为，为了增加动物试验预测人体反应的准确性，在临床前的毒理学试验中，应当尽量采用多种动物(啮齿和非啮齿动物)和多种试验系统进行;给药周期和观察周期要足够长;要重视单次给药的急性毒性试验;且中药的毒理学研究必须以体内试验为主，不能仅根据体外试验结果对药物的毒性下结论。

3.1 中成药安全性实验研究 雷蕾等［15］研究发现，草犬、Beagle犬静脉滴注鱼腥草注射液、聚山梨酯80氯化钠注射液后均在10 min内出现烦躁、腹部皮肤红斑，皮肤骚痒、面部(耳朵、嘴唇)、耳唇颊水肿、眼内巩膜充血、精神萎靡、无力等严重不良反应，其原因可能是其所含聚山梨酯80所致，药物成分鱼腥草蒸馏液未见不良反应发生。刘燕梅等［16］研究发现，含聚山梨酯80的鱼腥草注射液、香丹注射液、聚山梨酯80注射液对豚鼠过敏实验均出现阳性结果，其原因可能为其中所含聚山梨酯80所致，过敏反应强弱与聚山梨酯80浓度有关，与加热灭菌与否无关。

3.2 中药饮片安全性实验研究 目前中药饮片安全性研究关注的中心仍是中医古籍记载的“毒性药物”，如叶祖光等［17］通过动物实验对朱砂和雄黄进行安全性评价:结果表明，在血液中检测到的总砷与空白血的总砷含量相同;在粪便中所检测到的总砷，约占给药量的99%，在动物的胃肠道组织中未检测到砷;纯品硫化汞灌胃给药后，粪便中检测到的总汞，约占给药量的98.5%，说明HgS未经肠道吸收，而是全部排出体外。

4 结语

中药不良反应监测方面，目前仍以不良反应报告为主，大型的集中监测较少，未来可以铺开。未来中药安全性研究可借鉴药物警戒中信号的挖掘和处理，从大型处方追踪数据库挖掘或筛选信号，估计自发报告中实际出现的与某种药物有关的不良反应数据量与预期数量或者与其他药物引发的不良反应数量的比值，以判断药物和可疑不良反应之间的大联系是否由机会因素或者“噪音”(背景信号)所致，是否存在可能性大的因果联系。其前提是有大量的基础数据，故仍需及时客观地自发呈报不良反应报告。

临床研究方面，目前以回顾性分析为主，导致中药毒副作用的原因甚多，某些情况也十分复杂:有药物自身的因素，药物栽培过程的问题(如农药污染)、提取工艺及生产的问题，有患者个体差异的情况，更有用药不当、乃至误用的问题;另外还有因为中医药事业发展过程中出现的新问题(如中药新品种的发现、新制剂工艺的采用、新有效部位和单体的提取等)。目前中药安全性研究仍主要参考和沿用化学药品的研究方法，除了客观报告不良反应的具体情况，分析相关药物或治疗措施的利弊，探寻可能导致毒副作用的原因，寻找恰当的应对措施，还应依据中药的特殊性和复杂性做一些不同与化学药品的分析和研究，如辨证准确、体质判断、处方配伍等，需要有一个示范。实验研究方面，不应局限于古籍所记载的“毒性”药物，如附子等因其已引起足够重视，近年来不良反应报道较少，反而是古籍中认为“无毒”的制何首乌、黄连等屡见不良反应报道［18-19］。

中成药的安全性研究相比中药饮片要成熟一些，未来可多关注中药饮片的安全性研究。

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