经导管左心耳封堵术预防心房颤动相关脑卒中临床研究进展

储国俊 综述 吴弘 审校

(第二军医大学附属长海医院心血管内科，上海 200433)

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，心房颤动可增加病死率、使缺血性卒中风险增加、导致心动过速性心肌病、影响患者心功能和生活质量。心房颤动引起的脑卒中通常很严重，导致长期致残或致死，心房颤动患者发生脑卒中的风险是正常人的5 倍，而大约20%的脑卒中与心房颤动有关［1］，研究显示，对于非瓣膜病性心房颤动而言，90%的血栓来源于左心耳［2］。对于高危患者目前的预防策略包括抗凝治疗、外科左心耳结扎术、经皮左心耳封堵术，应用经皮左心耳封堵术以减少心房颤动引起的栓塞事件正成为目前研究的热点。

1 抗凝药治疗

华法林为最常见的口服抗凝药，其有效性已被证实，但需要定期监测国际标准化比值(international standardization ratio，INR)以调整药物剂量(其治疗窗窄:INR 2～3)，并较易受饮食结构、其他药物及肝功能等影响，导致患者依从性较差，往往因INR 不达标而引起治疗无效或合并较高的出血风险，临床应用受到限制［3-4］。2014 年AHA/ACC/HRS 心房颤动指南推荐:有脑卒中、短暂性脑缺血发作病史或CHA2DS2-VASc［充血性心力衰竭/左室功能障碍(C)1 分，高血压(H)1 分，年龄＞75岁(A)2 分，糖尿病(D)1 分，脑卒中/短暂脑缺血发作/血栓-栓塞(S)1 分，血管性疾病(V)1 分，年龄65～74岁(A)1 分，性别(女性)(sex category，Sc)1 分，最高评分9 分］≥2 的患者服用抗凝药，可以选用新型口服抗凝药如达比加群、利伐沙班或阿哌沙班等，推荐等级Ⅰ级证据水平B 级。这类药物往往费用较高，其在中国的临床推广仍需时日。除抗凝治疗外，指南推荐，对于口服抗凝药有禁忌证或不愿长期口服华法林抗凝治疗的患者，可通过外科手术和介入方法封闭左心耳来减少心房颤动血栓的发生率［5］。

2 外科手术堵闭左心耳

外科方法闭合左心耳，包括直视或胸腔镜下左心耳结扎、切除、夹闭、穿刺封堵等多种术式。Odell 等［6］首先采用胸腔镜进行狗和人尸体的左心耳封堵(其中5例采用吻合器、5例采用圈套器)，结果证实了该方法的可行性。Johnson 等［7］对7例持续性心房颤动患者成功采用经胸腔镜左心耳切除。Blackshear 等首先报道15例至少有一项脑卒中危险因素或口服抗凝药有禁忌证，或者尽管充分口服抗凝药但仍被证实左心耳有血栓形成患者采用经胸腔镜左心耳封堵(其中8例采用圈套器、7例采用吻合器)。试验结果显示有14例完全封堵，有1例由于出血并发症而需紧急开胸手术。这些患者术后随访8～60 个月，有1例在术后55 个月发生致命性脑卒中，1例在术后3 个月发生非致残性脑卒中。另有2例死亡，其中1例于术后34 个月冠状动脉搭桥手术后死亡，1例慢性丙型肝炎患者死于肝功能衰竭。这项研究证实了经胸腔镜左心耳封堵的可行性，但其对于脑卒中的预防作用仍需要进一步评估。此后的创伤性更小的经胸腔镜左心耳封堵设备出现，该装置由两个不锈钢条表面覆盖编织聚酯纤维(AtriCure 公司研制)成功地应用于动物实验左心耳封堵［8-9］。再后来又有心房颤动消融的迷宫手术出现［10-11］，随着器械的改进和新型左心耳闭合夹的使用提高了外科手术闭塞左心耳的效果［12］。2010 年Salzberg 等［13］报道了使用新型闭合夹经心外膜左心耳闭合，34例患者全部手术成功，无相关并发症发生，术后3 个月的随访未见左心耳血栓或脑卒中事件发生。由于外科开胸手术创伤较大，医疗费用高，很难为患者所接受，因此多在合并其他需要开胸手术的同时进行左心耳闭合，而胸腔镜下的闭合手术效果仍需要大规模临床试验的证据支持。传统外科手术结扎、切除左心耳所留有的残腔容易成为新的心源性血栓的来源，从而导致手术失败。而开胸经左心耳穿刺封堵也不失为一种新的方法，但多数是在外科开胸进行其他手术同时行左心耳封堵，其使用有局限性。

3 经导管左心耳封堵术

经导管封堵左心耳预防血栓栓塞，可以减少外科手术带来的风险及创伤，也能够避免口服抗凝药治疗过程中合并出血的并发症及依从性差的问题，为目前的研究热点。临床应用的左心耳封堵器主要有四种:PLAATO、Watchman 封堵系统、Amplatzer 封堵器、Lifetech LambreTM 封堵器等。PLAATO 系统是最早临床应用的左心耳封堵系统，早期的多项研究均证实了其有效性［14-17］，但2006 年因严重并发症及研究经费问题而停止了临床研究，目前已退出市场。现有的Watchman 和Amplatzer 封堵系统是目前应用最多并被临床试验证实有效性和安全性的左心耳封堵器械。Lambre 封堵系统是中国自主研发的，具有自主知识产权堵闭装置，由Lam［18］于2013 年5 月首次报告，目前处于临床试验阶段。

3.1 Amplatzer Cardiac Plug 封堵器

Amplatzer 封 堵 系 统(Amplatzer Cardiac Plug，ACP)是在心房缺损封堵器基础上发展起来的，Meier等［19］首先将Ampatzer 房间隔封堵器系统应用于左心耳封堵手术中，并报道了16例心房颤动患者应用Amplatzer 房间隔缺损封堵器封堵左心耳，1例因封堵器脱落造成栓塞而需进行紧急外科手术，其余均获成功，随访5 个月，所有患者左心耳完全闭塞，超声心动图未见封堵器血栓形成。

2011 年Park 等［20］报道了由欧洲10 个医学中心参加ACP 封堵器第一个临床注册研究结果，该研究共纳入143例心房颤动患者，137例接受用ACP 封堵器左心耳封堵治疗，成功132例(成功率96%);10例发生较严重并发症(7.0%)，缺血性卒中3例、封堵器相关栓塞2例、心包压塞5例。术后(12.7±3.1)个月复查TEE(transesophageal echocardiography)显示封堵器无移位、左心耳封闭完全、封堵器表面无血栓形成，对二尖瓣、左肺静脉、冠状动脉回旋支无影响，结果表明ACP 封堵装置进行左心耳封堵是安全可行的。

Lam 等［21］报道了亚太地区由香港和澳大利亚两个医学中心参加的使用ACP 封堵器预防血栓栓塞初步临床经验，共入选20例具有栓塞高危风险但对华法林治疗禁忌的非瓣膜病性心房颤动患者。其中l9例左心耳封堵成功，另1例因器械相关血栓形成放弃。术中发生冠状动脉空气栓塞1例、行TEE 检查致食管损伤1例。术后1 个月复查TEE 见所有患者左心耳口部完全封堵，无器械相关血栓形成。平均随访12.7个月，无脑卒中事件或死亡发生。初步结果表明，用ACP 封堵器封堵左心耳操作简单，安全有效。

Nietlispach 等［22］报告了单中心10 年左心耳封堵临床应用经验，对152例患者接受左心耳封堵治疗，120例用ACP 左心耳封堵器，32例使用非专用装置(采用卵圆孔未闭或房间隔缺损封堵器)。操作相关的并发症15例(9.8%)，无死亡、脑卒中及全身血栓栓塞发生，封堵器相关栓塞事件在非专用封堵装置组比ACP 组高，分别为5例(12%)和2例(2%)。平均随访32 个月，晚期死亡15例(死于心血管病5例、死于非心血管病7例、3例死因不明)，脑血管事件2例，外周血栓栓塞1例，大出血4例。同年Urena 等［23］报道了加拿大7 个医学中心，52例非瓣膜病性心房颤动患者［平均年龄为(74±8)岁，CHADS2 评分2～4 分］应用ACP 左心耳封堵装置封堵左心耳。术后双联抗血小板治疗1～6 个月，随后使用单一抗血小板药物。结果显示:操作成功率98.1%，主要并发症有封堵器脱位1例(1.9%)、心包积液1例(1.9%)，没有外周栓塞事件。术后经6 个月采用经食管超声心动图显示封堵残余漏发生率为16.2%，没有系统栓塞的发生。平均随访(20±5)个月，死亡3例(5.8%)，脑卒中、心包积液和大出血各1例(1.9%)，无系统栓塞并发症发生。结果表明，对于心血管栓塞高危风险的非瓣膜病心房颤动患者和对抗凝药物有禁忌证的心脏栓塞事件高危患者，应用ACP 封堵器封堵左心耳后行双联或单一抗血小板药物治疗是安全、有效的。Wiebe等［24］对60例CHA2DS2-VASc 评分(4.3±1.7);HASBLED［H:高血压1 分，A:肝肾功能异常(各1 分)1 或2 分，S:脑卒中1 分，B:出血1 分，L:INR 易波动1 分，E:老年(如年龄)＞65岁1 分，D:药物或嗜酒(各1分)1 或2 分，最高分值9 分］评分(3.3±1.0)应用华法林禁忌的心房颤动患者的研究，25例(41.6%)有与抗凝药物无关的出血史，38例(63.3%)服用抗凝药物过程中并发出血，采用ACP 封堵器封堵左心耳，57例(95%)成功。平均随访1.8 年，脑卒中的年发生率为0，大出血的年发生率为1.9%。结果表明对口服抗凝药禁忌的心房颤动患者行左心耳封堵是安全的，术后脑卒中和出血发生率明显低于CHADS2 评分系统预测的脑卒中发生率(5.8%)，HAS-BLED 评分系统预测的出血风险(3.7%)。Horstmann 等［25］报道了一项探索性、前瞻性、单中心、临床观察研究结果，入选了20例既往有脑出血病史的心房颤动接受左心耳封堵治疗，应用ACP 封堵器封堵左心耳均获成功，无封堵相关的并发症。在平均(13.6±8.2)个月的随访期间，无缺血性卒中及出血性脑卒中发生，4例发生轻度并发症，包括腹股沟血肿2例、自发性心跳停止1例、封堵器血栓形成1例。应用CHA2DS2-VASc 及HASBLED 评分对该组患者进行评估，CHA2DS2-VASc 评分为(4.5±1.4)分，HAS-BLED 评分为(4.7±1.0)分，脑卒中年发生率为4.0%～6.7%，出血并发症年发生率为8.7%～12.5%，表明有脑出血病史心房颤动患者行左心耳封堵术是安全、有效的，由于研究的样本量小，有待更大样本量的研究证实。

3.2 Watchman 封堵系统

是由美国Bosten 公司研制的左心耳封堵装置，由自膨胀镍钛记忆合金骨架和包被在骨架上的聚乙烯滤过膜组成，骨架上有多个锚样小钩，可使其与左心耳壁稳定固定。2005 年公布了由59 个研究中心参与的PROTECK-AF 多中心随机对照非劣性临床研究结果，该研究共纳入来自美国和欧洲707例非瓣膜病心房颤动患者，旨在比较Watchman 封堵左心耳与华法林预防心房颤动患者脑卒中的疗效［26］。研究对象为至少有一个危险因素的有服用华法林适应证的脑卒中、高危心房颤动患者，Watchman 装置封堵组463例、华法林组244例，主要研究终点包括脑卒中、动脉系统栓塞和心血管死亡。随访16 个月，结果显示Watchman 封堵组在减少脑卒中、系统栓塞和心血管死亡事件方面与单独服用华法林有同等疗效。Watchman 封堵组与华法林治疗组相比减少了出血性脑卒中风险，在降低全因脑卒中和病死率方面不劣于华法林［26］。2013 年公布的ASAP 研究，进一步证实了对服用华法林禁忌的高危脑卒中的心房颤动患者应用Watchman装置封堵左心耳的疗效和安全性，共纳入125例成功左心耳封堵后服用阿司匹林、氯吡格雷6 个月，此后继续服用阿司匹林。封堵成功率93%，主要并发症有心包压塞、器械导致的栓塞、假性动脉瘤等。术后平均随访(14.4±8.6)月，4例发生封堵器相关的脑卒中事件，3例发生缺血性卒中，1例患者影像学证实封堵器或左心房附壁血栓。结果表明，对于服用华法林禁忌的脑卒中高危心房颤动患者，左心耳封堵术后服用抗血小板药物是安全可行的，应用Watchman 封堵装置封堵左心耳可作为脑卒中高危患者抗凝治疗的有效替代治疗［27］。一项前瞻性、随机、多中心研究的PREVAIL-AF 试验(Randomized Trial of LAA Closure vs Warfarin for Stroke/Thromboembolic Prevention in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation)显示封堵的成功率以及安全性均较PROTECT-AF(Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients With Atrial Fibrillation)明显提高，共纳入407 名患者，封堵器治疗组和华法林对照组以2∶1 比例随机分配，封堵器植入成功率为95.1%，主要终点事件发生率为2.2%，次级终点事件发生率为4.4%，较PROTECT试验显著降低。PROTECT-AF 试验心脏穿孔发生率为1.6%，PREVAIL-AF 试验为0.4%，PROTECT-AF 试验心包压塞发生率2.4%，PREVAIL-AF试验为1.5%。

目前，正在欧洲进行的EVOLVE 试验即第4 代Watchman 左心耳封堵装置安全性和疗效的多中心前瞻性研究，初步研究结果表明，随着器械设计上的改良，封堵器置入成功率和安全性进一步提高，提示左心耳封堵术可作为抗凝治疗预防心房颤动栓塞事件的替代治疗，其远期疗效及安全性还需进一步随访研究。2012 年ESC 公布的《心房颤动治疗指南》将左心耳封堵预防脑卒中首次写入指南。该指南推荐:对于长期口服抗凝剂有禁忌证的高脑卒中风险患者行经皮左心耳封堵术列为Ⅱb 类适应证(证据水平B)［28］。2014 年AHA/ACC/HRS 公布的《心房颤动治疗指南》将经皮左心耳封堵术列为推荐等级Ⅱb(证据水平C)［5］，指南指出经皮左心耳封堵对降低脑卒中风险和安全性的研究仍需要长期临床随机对照试验来证实，并且不是所有解剖形态的左心耳都适合封堵，目前更多的封堵装置正在研制中。

3.3 其他封堵器

国外正在临床试验的封堵器如:ACP 封堵器、Watchman 第4 代左心耳封堵装置已经在临床广泛应用，其缺点是价格相对昂贵，中国深圳先建公司研制的Lifetech LambreTM 左心耳封堵装置已应用于临床。该装置由自膨胀镍钛记忆合金支架和包被在支架上的聚乙烯膜组成，置于左心耳部分呈伞状，并附有8 个锚钩，近端装置呈圆盘状，二者中间由金属杆相连。姚焰等［29］报道了3例应用Lifetech LambreTM 装置成功封堵左心耳，操作过程中，1例因头端位置欠理想回收重置1 次，2例均1 次放置成功。术后2 h、术后1 d和术后3 d 经胸超声心动图检查左心耳封堵完全，无封堵器相关血栓形成，在术后3 d 出院，无并发症。迄今，该左心耳封堵装置临床应用共超过50例，显示了临床应用的可操作性和安全性，需更大样本及随机化临床试验进一步验证。

4 展望

经皮左心耳封堵术正成为高危心房颤动患者预防脑卒中的有效预防手段，尤其适用那些对抗凝药有禁忌证或出血风险高而不能耐受频繁监测凝血功能的患者。左心耳封堵装置尚不完善，如何提高封堵的安全性和保证完全堵闭左心耳，仍需要进行不断的改进和研究。中国左心耳封堵装置研究虽尚处于起步阶段，已显示良好的应用前景，抓紧研制低成本、疗效确切、简便易操作的左心耳封堵装置预防心房颤动患者脑卒中事件具有重要的意义。

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