肺动脉高压治疗新进展

罗莉红 综述 殷跃辉 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

肺动脉高压(PAH)是一类主要累及小肺动脉而肺静脉不受累的血管病变。PAH 的病理生物学特点至今尚未完全阐明，目前认为PAH 形成机制包括血管内皮细胞及平滑肌细胞(SMC)异常增生肥大、增殖及抗凋亡，伴随远端肺小血管过度收缩、炎症反应、血栓形成、血管重塑、细胞外基质及胶原沉积，导致肺血管中膜、外膜增厚，肺血管阻力不断升高，许多介质、信号通路及下游效应物均证实参与调节肺动脉血管弹性、内皮细胞功能、SMC 增殖、血管炎症及血栓形成等病理过程［1］，这些介质及信号通路主要包括一氧化氮(NO)、前列腺素、内皮素1、转化生长因子、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、RhoA/ROCK、血小板源生长因子(PDGF)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)信号通路等［1］。随着PAH 发病机制研究的不断深入，基于传统药物治疗的有限性，新兴靶点药物层出不穷，与此同时介入领域也取得了一定的进展，有关肺动脉消融去神经治疗PAH 的小规模临床研究初见成效。现从传统药物、新靶点药物、介入手术三方面进行阐述。

1 传统药物治疗

传统药物主要为针对不同发病环节研发的特异性肺血管扩张剂，包括阻断钙离子通道、促舒血管因子合成增多、拮抗或减少缩血管因子的合成等途径，均被证实对PAH 治疗有效并在各指南中推荐使用［1］，以下只简单列举，不再赘述。(1)钙拮抗剂:地尔硫

、硝苯地平;(2)前列环素类药物:依前列醇、伊洛前列环素、曲前列环素、贝前列环素;(3)内皮素1 受体拮抗剂:波生坦、安立生坦、马西替坦，其中马西替坦［2］是2013 年批准上市用于治疗PAH 患者的第三个内皮素受体拮抗剂;(4)5型磷酸二酯酶抑制剂:西地那非、他达那非、伐地那非;(5)NO、精氨酸及硝酸酯类。

2 新靶点药物治疗

2.1 前列环素受体激动剂

前列环素是一种强有力的血管舒张剂，同时具有抑制血小板聚集、抗炎的作用。PAH 时内皮功能紊乱，前列环素合成酶活性和前列环素水平均降低，血管扩张和抗增殖能力下降。传统前列环素类药物通过补充体内前列环素而发挥作用，但体内前列环素代谢快、化学性质不稳定，其发挥舒张血管的作用有限，新的研究靶点通过有效刺激前列环素受体，使得扩血管效应更稳定。Selexipag 是一种口服长效高选择性人前列环素受体激动剂。2012 年，Selexipag 的Ⅱ期随机安慰剂对照研究［3］中，将内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂治疗效果不佳的43例PAH 受试者随机分成比例为3∶1 的Selexipag 组和安慰剂组，随访至17 周结果显示Selexipag 治疗组的平均肺血管阻力相对于基线水平的变化较安慰剂组下降了30.3%(P=0.004 5)，且耐受性良好。另一项Ⅲ期临床研究(GRIPHON)由1 156例患者参与，结果发现Selexipag可使PAH 患者的发病率/病死率事件风险下降，其临床试验已经结束，结果正在统计。

2.2 Rho 激酶抑制剂

Rho 激酶是细胞内信号磷酸酶，通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化维持肺动脉平滑肌收缩，从而使肺血管过度收缩，新兴PAH 研究靶点通过抑制Rho 激酶途径发挥舒张肺血管的作用。法舒地尔(fasudil)是第一代Rho 激酶抑制剂，Fujita 等［4］进行的小样本临床研究对15例PAH 患者相隔30 min 分别吸入法舒地尔、NO，观察急性效应发现:两者均降低平均肺动脉压力(NO:P＜0.01，法舒地尔:P＜0.05)、降低肺血管阻力(NO:P=0.07，法舒地尔:P=0.1)，心指数无变化，说明法舒地尔降低PAH 患者肺血管阻力的同时不影响体循环，安全性良好。Y-27632 是另一种选择性Rho 激酶抑制剂，Xu 等［5］研究发现Y-27632 可显著降低缺氧导致的新生小鼠的右心室肥厚，逆转动脉血管壁重建，同时减少内皮素1 受体，说明Y-27632 可能会在治疗PAH 时得到较好的结果，目前需进一步临床实验来验证其疗效。

2.3 鸟苷酸环化酶激动剂

可溶性鸟苷酸环化酶存在于血管床中，其可激活环磷酸鸟苷产物使血管扩张，鸟苷酸环化酶激动剂通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶，直接增加环磷酸鸟苷产物表达。利奥西呱(riociguat)为目前研究较多的鸟苷酸环化酶激动剂，一项多中心开放非对照临床Ⅱ期试验纳入慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH)患者42例和PAH 患者33例，起始口服利奥西呱1.0～2.5 mg/次，每天3 次，12 周后所有患者临床症状、运动耐量、肺血流动力学等均得到改善，其中CTEPH 患者平均6分钟步行距离(6 MWD)增加了55 m(P＜0.01)，PAH患者平均6 MWD 增加了57 m(P＜0.01)［6］。2012 年Ⅲ期临床试验CHEST-1 的研究结果，与安慰剂组对比，不可手术的CTEPH 患者及持续性或术后复发性PAH患者使用利奥西呱后6 MWD 显著提高。其中91%CHEST-1 受试者参与CHEST-2 研究，237例受试者随机入组，给予利奥西呱或者安慰剂治疗12 周，利奥西呱组6 MWD、肺血管阻力、平均肺动脉压均明显提高［7］。另一随机对照研究PATENT 试验亦证明利奥西呱明显提高患者6 MWD［8］。基于上述研究，2013 年美国食品药品管理局批准利奥西呱用于治疗成人PAH。

2.4 酪氨酸激酶抑制剂

PDGF 是内皮和平滑肌的强效丝裂原，同时能诱导SMC 和成纤维细胞的增殖和迁移，研究表明PAH患者肺组织中PDGF 表达增多，使肺动脉SMC 异常增殖，肺血管重塑，从而导致肺动脉压力升高，故PDGF受体拮抗剂在PAH 治疗中有一定前景。目前此类药物包括伊马替尼和索拉非尼，皆属于酪氨酸激酶抑制剂。2010 年Ghofrani 等［9］报道一项评估伊马替尼疗效的多中心双盲安慰剂对照Ⅱ期临床研究，结果显示，伊马替尼降低了肺血管阻力，增加了心排血量，但未能提高患者的6 MWD。索拉非尼在Ⅰ期安全性评估实验证实可提高患者运动耐量，但不能增加心排血量［1］。

2.5 血栓恶烷A2 抑制剂

血栓恶烷A2 是强效血管收缩剂及促有丝分裂物质，已发现PAH 患者肺循环中血栓恶烷A2 水平增加。特波格雷(terbogrel)是一种口服血栓恶烷合成酶抑制剂和血栓恶烷受体拮抗剂。Langleben 等［10］进行了一项评价特波格雷疗效的多中心随机双盲对照试验，入选135例PAH 患者，因不明原因的腿疼这一不良事件，完成试验者只有52例，治疗12 周，结果治疗组血栓恶烷代谢产物减少至98%，前列环素代谢产物升高39%，但6 MWD 和血流动力学没有明显改善。

2.6 他汀类药物

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，可减少血总胆固醇的合成，近年来有报道在动物实验中他汀类药物能有效减轻甚至逆转PAH以及肺血管重构，目前研究最多的是辛伐他汀。Nishimura 等［11］用辛伐他汀对严重PAH 的大鼠模型进行了研究，结果显示6 周后辛伐他汀组的大鼠肺动脉压力、右心室肥厚、小动脉中膜厚度、新生内膜厚度均下降，而对照组大鼠肺动脉压两周内进一步恶化并出现部分死亡。Wilkins 等［12］入选42例PAH 患者，患者随机分配为试验组和对照组，试验组在常规治疗的基础上加用辛伐他汀，对照组则加用安慰剂，6～12 个月时辛伐他汀组患者右心室容积及脑钠肽前体较基线明显改善，但维持时间未超过12 个月。

2.7 血管活性肠肽

血管活性肠肽(VIP)可扩血管，同时能有效抑制血管SMC 的增殖，减少血小板的聚集。动物实验表明［13］VIP 基因敲除小鼠出现肺动脉压力增加、SMC 增殖、血管周围纤维细胞增殖、炎症改变及肺小动脉增厚等特发性肺动脉高压症状。阿肽地尔(aviptadil)为VIP 类似物，Leuchte 等［14］入选了20例PAH 患者雾化吸入阿肽地尔，结果表明其可引起短暂的肺小血管选择性扩张、心搏量和混合静脉血氧饱和的增加，同时不影响体循环血压。

2.8 5-羟色胺受体拮抗剂

5-羟色胺(5-HT)是一种血管收缩因子，可与SMC上的G 蛋白耦联血清素受体键合，激动受体引起cAMP、腺苷酸环化酶的减少，使平滑肌收缩、促进SMC 肥大增生最终导致PAH，5-HT 受体拮抗剂则可拮抗这种效应从而治疗PAH。目前已得到的该类化合物有PRX-08066、terguride 和C-122。PRX-08066 可选择性舒张肺血管，Porvasnik 等［15］对野百合碱诱导的PAH 大鼠服药5 周，结果显示PRX-08066 可明显降低肺动脉压、抑制血管重塑及改善心功能。Terguride 是5-HT 受体拮抗剂和部分多巴胺受体拮抗剂，Dumitrascu 等［16］对野百合碱诱导PAH 的大鼠进行的试验结果显示terguride 可抑制大鼠肺动脉血管收缩及SMC 增生。C-122 为新型5-HT 拮抗剂，Zopf 等［17］已证实其可抑制PAH 大鼠的血管平滑肌增生及微血管重构。

2.9 血管紧张素转换酶2 激活剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统主要包括肾素、血管紧张素、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素受体等，均广泛分布于肺组织，使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统成为研究PAH 治疗的新方向。其中ACE2在肺中的高度表达可以防止急性肺损伤、减轻PAH，故ACE2 过度表达成为研究PAH 治疗的新靶点［18］。Li 等［19］最新研究证实，ACE2 激活剂resorcinolnaphthalein 可有效降低实验小鼠肺动脉压力、减轻右心室肥厚、逆转新生内膜形成，故直接激活ACE2 能改善内皮功能、抑制内膜增厚从而预防PAH 恶化。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂可以间接增加ACE2，从而可优化PAH 治疗，但目前治疗PAH 中使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂仍存在争议。

2.10 PPARγ 激动剂

PPAR 是核受体超家族成员，在脂质及能量代谢方面起着重要作用。PPAR 存在3种亚型，即PPARα，PPARδ 和PPARγ，其中PPARγ 分布于心脏及血管，其激活可提供有效抗血管粥样硬化［20］。有研究［21］发现PPARγ 分布于肺组织，尤其是肺组织血管内皮细胞及SMC，PPARγ 激活可减少PAH 发病过程中的异常细胞增生及抗细胞凋亡，对PPARγ 基因敲除小鼠进行研究表明，肺血管细胞丧失PPARγ 可能刺激肺血管疾病的进一步发展，故PPARγ 选择性激动剂成为PAH 治疗的新靶点。在随机对照实验［22］中，PPARγ 选择性激动剂吡格列酮或曲格列酮能减轻肺动脉损伤、抑制血管重构。

2.11 其他新兴靶点

除了以上介绍的治疗靶点以外，越来越多的潜在靶点被挖掘，如前列环素合成酶是前列环素合成途径的最后作用酶，对该靶点的研究为PAH 新药的研发提供了新思路;肺动脉SMC 的钾通道功能或表达异常可能与肺动脉血管收缩有关，激活钾离子门控通道可能成为潜在治疗靶点;血管内皮细胞生长因子是内皮细胞的有丝分裂原和血管生成肽，抑制体内的血管内皮细胞生长因子水平可能改善病情;细胞表面的血清素转运子可将细胞外的血清素转运至SMC 的细胞质内从而促进SMC 增生，血清素转运子抑制剂可能成为治疗PAH 的新靶点。

3 经皮肺动脉去神经治疗

近期研究表明在PAH 的进展过程中存在着交感神经的激活，交感神经的激活加剧PAH 的进展及恶化。早在1962 年Osorio 等［23］报告了位于肺动脉分叉处由交感神经支配的肺压力感受器的存在。Salvi等［24］有关PAH α1肾上腺素受体假说的研究表明，肺动脉上存在α1肾上腺素受体，且去甲肾上腺素在肺血管的释放要高于其他部位，作用于肺动脉局部α1肾上腺素受体，促进细胞内钙离子浓度增加，激活细胞内的信号转导通路，介导血管壁的重构，引起肺血管阻力增高。因特发性PAH 其特点是高平均肺动脉压和高肺血管阻力，其发病机制被认为是血管舒张与收缩失衡引起。Chen 等［25］通过动物实验证实肺动脉去神经术可以完全去除经球囊阻塞叶间动脉诱导的肺动脉压力增高现象。

基于上述基础研究的结果，表明肺动脉去神经术能够去除神经对肺动脉的紧张性活动及改善血管重构，从而成为治疗特发性PAH 的新治疗方向之一。Chen 等［26］首次尝试对特发性PAH 药物治疗效果不佳的患者进行肺动脉去神经治疗，并证实了该治疗的安全性及有效性。研究纳入21例特发性PAH 药物治疗效果不佳患者，分为对照组和去交感神经手术组，手术组通过射频消融方式完全去除位于肺动脉分叉处的交感神经，对照组口服药物治疗。3 月随访结果显示，与对照组相比，手术组平均肺动脉压力、6 分钟步行实验及Tei 指数均有显著改善，平均肺动脉压由(55±5)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)降至(36±5)mm Hg(P＜0.01)，6 分钟步行实验由(324±21)m增加至(491±38)m(P＜0.006)，Tei 指数由(0.3±0.04)升至(0.50±0.04)，P＜0.001。然而，因其研究的样本量少，研究的结论缺乏说服力，有待于进一步随机、多中心、大样本的临床研究验证经皮肺动脉去神经术的有效性，为未来治疗特发性PAH 开辟新的道路。

总之，传统治疗药物对改善患者症状及延缓疾病进展有一定疗效，随着PAH 发病机制研究的深入，新兴靶点药物及介入治疗的出现为PAH 这个复杂的疾病带来了新的希望。但这些新变化中，大多数治疗仍处于实验室及临床试验阶段，对于PAH 疗效仍需要不断的探索，同时需更多基础研究及大规模的临床研究为医学实践提供有力的依据。

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