抗NMDAR 脑炎临床分析(附11 例病例报告及文献复习)

张程程，曹 杰，张海宁，宋晓南

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种自身免疫性脑炎。自2007 年Dalmau 等首次对该脑炎的相关免疫机制进行了描述以来，国内亦陆续出现相关报道。为提高对该病的认识和重视，现收集国内已有报道的206 例病例及我院11 例病例进行总结分析如下。

1 资料与方法

收集国内报道的抗NMDAR 脑炎病例206 例和2013 年4 月～2015 年7 月在我院收治的11 例抗NMDAR 脑炎患者的临床资料，进行总结分析如下。

1.1 国内临床资料 统计国内报告的206 例抗NMDAR 脑炎患者［1～8］(参考文献1～8 是206 例中的主要部分，其它文章未全部列出)和我院收治的11 例抗NMDAR 脑炎患者共计217 例的临床资料，其中男性74 例(34%)，女性143 例(66%)，年龄1～70 岁，在确诊前多以病毒性脑炎进行治疗。由于一些文献病例资料不完整，经排除后，157 例患者病例资料较为详细，其中以精神行为异常为首发症状98 例(62%)，癫痫或不自主运动为首发症状62 例(39%)，部分患者首发症状中二者兼有;病程中可出现发热、中枢性低通气、意识障碍。在211 例行头部MRI 检查的患者中，82 例头部MRI 异常(39%)，且早期头部MRI 表现多无特异性，多表现为皮质异常信号;在123 例行脑电图检查的患者中，106 例脑电图结果提示异常(86%);在183 例行脑脊液检查的患者中，71 例白细胞升高(39%)，28 例蛋白升高(15%);25 例合并畸胎瘤;经激素、免疫球蛋白输注及对症支持治疗后多数预后较好。

1.2 我院NMDAR 脑炎患者的具体情况 我院收治的11 例患者中男性6 例，女性5 例，年龄17～58 岁，平均33.3 岁。自出现前驱症状到确诊平均时间为28 d。有8 例(72.7%)出现前驱症状，主要表现为头痛、发热、恶心、呕吐等呼吸道和消化道症状;以抽搐作为首发症状的有5 例，其中男性3例，以精神症状作为首发症状的有6 例，其中男性3例;病程中出现不自主运动主要包括口舌面部、肢体的不自主运动，其中出现口舌面不自主运动8 例(72.7%);5 例(45.5%)患者病程中出现中枢性低通气，需要机械通气辅助呼吸;大多数患者头部MRI无明显特异性改变，仅有3 例表现为皮质异常信号，额颞区为著，但脑电图均提示异常，主要表现为背景α 节律解体、脑电弥漫性θ/δ 波活动，监测到临床下脑电发作等，2 例出现特异性δ 刷状波;11 例患者脑脊液NMDAR 抗体均为阳性，其中3 例患者血NMDAR 抗体阴性。9 例(81.8%)脑脊液白细胞数轻中度升高(16～216 ×106/L)蛋白多在正常范围，有2 例蛋白升高(0.91 g/L;0.61 g/L);6 例患者出院后基本恢复正常生活，但其中1 例随访过程中诊断为肺癌，预后不佳，1 例合并畸胎瘤仍意识不清，但病情较前好转，2 例未规范系统治疗死亡，1 例家属放弃治疗后患者死亡，1 例失访(表1)。

1.3 典型病例 病例2，女，27 岁，以精神症状起病，病程中出现频繁抽搐发作、不自主运动，谵妄状态，偶有心脏骤停，妇科检查提示左卵巢囊性块，考虑不除外生理性囊肿，予以免疫球蛋白、激素冲击、抗癫痫、对症支持治疗后上述症状逐渐好转，意识内容逐渐恢复，住院2 m 后患者基本恢复正常。

病例6，女，19 岁，起病急，病情进展迅速，自出现发热头痛等前驱症状11 d 后即出现昏迷、全身不自主抽动、中枢性低通气致无自主呼吸，予以气管插管、呼吸机辅助呼吸，发病近2 m 时出现双手、面部多发对称性红斑，双手指腹、双脚趾腹水泡，后红斑部位出现水泡，多处表皮脱落，症状进行性加重，出现颈部、后背部大块表皮脱落，诊断为重症药疹(恶性大疱性多形性红斑)，经抢救治疗后好转，于发病3 m 后在呼吸机辅助呼吸下进行右侧附件切除术及左侧卵巢畸胎瘤剥除术，多次予以激素、免疫球蛋白、血浆置换等免疫治疗，在呼吸机维持呼吸10 m后自主呼吸逐渐恢复，该患者病程1 y 余，意识仍不清，可自主呼吸，偶可自主睁眼，不自主运动较前好转。患者脑脊液及血清NMDAR 抗体均为强阳性，可能提示抗体滴度跟预后有一定相关性。

表1 11 例抗NMDAR 脑炎患者临床资料

2 讨论

自2007 年Dalman 等人对抗NMDAR 脑炎进行报道以来，该病的病例数迅速增多，在英国一项多中心前瞻性研究显示在自身免疫性脑炎中抗NMDAR脑炎发病率仅次于急性播散性脑脊髓炎［9］，美国的一个加利福尼亚脑炎项目(CEP)显示，抗NMDAR脑炎的发病率高于任何一种病毒性脑炎［10］;因此，抗NMDAR 脑炎的发病率并不低，随着科学技术的发展，人们对抗NMDAR 脑炎认识的深入，该病的发病率可能会继续上升。

2.1 临床特点 尽管各个年龄阶段都可以发病，但抗NMDAR 脑炎好发于年轻人和儿童，女性更为多见，在对577 例患者的研究显示，女性患者占81%，年龄中位数为21 岁，18 岁以下的患者占37%，45 岁及以上的患者占5%［11］。我国217 例患者中，男性74 例(34%)，女性143 例(66%)，男性患者所占百分比偏高于国外。

抗NMDAR 脑炎起初作为副肿瘤性边缘性脑炎被报道，49%的女性患者均有肿瘤(其中卵巢畸胎瘤约占90%)［12］，因此建议年轻女性行卵巢畸胎瘤筛查。其中的免疫机制尚不清楚，但畸胎瘤可以表达NMDAR，可能有助于触发免疫应答［13］。14 岁以下的女性患者中合并肿瘤并不常见［13］，在Titulaer等人的研究中，仅有4 例12 岁以下的女性患者(6%)合并肿瘤［11］。相比之下，男性患者很少合并肿瘤［11］。本研究中国内女性患者占66%，但我院的11 例患者中6 例为男性，因而男性出现类似症状时亦应该予以重视。

抗NMDAR 脑炎的临床表现是一个连续多阶段的过程。大约70%的患者会出现非特异性前驱症状，如头痛、发热、全身不适、恶心、呕吐［13，14］，随后进入精神症状/癫痫发作阶段，精神症状主要表现为焦虑、兴奋、失眠、易激惹、幻听、幻视、妄想、偏执、狂躁等，可出现运动障碍，包括口-舌-面不自主运动、刻板运动、角弓反张等，随着病情进展，患者可出现意识障碍、自主神经功能紊乱、锥体外系症状等，自主神经功能紊乱症状包括血压波动、高热、流涎、心动过速、心动过缓甚至心脏骤停等［12，15］，约66%患者病程中可出现中枢性低通气［16］，需要气管插管和机械通气等支持治疗。癫痫发作或癫痫持续状态可能发生在该病的任何阶段［17］，且成年男性患者多以癫痫发作为首发症状［18，19］，随着其他症状的改善，癫痫发作大多会缓解，不需要长期抗癫痫治疗［20］。癫痫发作要与不自主运动及肌张力障碍相鉴别，以避免抗癫痫药物的使用和不必要的升级，可应用视频脑电图予以监测［13］。病程中可能会出现短暂性颅内压升高，有报道称所出现的颅内压升高是短暂且良性的，其发生机制尚不明确，有可能是由于谷氨酸调节失衡导致脑血管舒张造成的［21］。对于任何年龄组，以单一症状(如孤立的异常运动、精神症状或癫痫发作)为临床表现的病例很少见［22～25］。本研究中我院6 例男性患者3 例为抽搐起病，病程中曾多次行脑电图监测，提示4 例男性患者均有癫痫发作。

2.2 辅助检查 66%的抗NMDAR 脑炎患者头部MRI 是 正 常 的［11］;34% 皮 质 或 皮 质 下 在FLAIR/T2序列呈现非特异性改变，有的在颅后窝、颞叶内侧出现小片状脱髓鞘改变，仅少数出现广泛的脱髓鞘改变［26］;抗NMDAR 脑炎患者脑脊液中可出现淋巴细胞增多、蛋白轻度升高、寡克隆带等改变，EEG 上通常表现为非特异性无规律的慢波，有时合并癫痫样波［16］。本研究中，患者头部MRI 出现异常信号，主要集中于额、颞叶，且86%患者脑电图均提示异常，其中我院患者脑电图均提示异常，主要为背景α 节律解体、脑电弥漫性θ/δ 波活动，监测到临床下脑电发作等，部分患者可出现特异性δ刷状波，提示进行脑电图检查的重要性;一半以上的患者脑脊液白细胞数和或蛋白升高，在诊断方面需注意与中毒、代谢、感染等引起的脑病相鉴别;例8未经免疫治疗在6 d 后复查脑脊液常规等检验时发现，白细胞数由216 上升至495，蛋白也略升高，由于患者当时症状较轻，且未加重，确诊后要求出院，但1 w 后病情迅速进展致患者死亡;而例6 和例9经免疫治疗后复查脑脊液常规，白细胞数均较前明显降低，病情也逐渐趋于好转，提示早期进行免疫治疗的重要性。

2.3 诊断 抗NMDAR 脑炎的诊断主要依据临床表现及对血清和脑脊液抗NMDAR 抗体的检测，抗NMDAR 抗体通常可以在血清及脑脊液中检测出来，但是有些患者仅在脑脊液检查中抗NMDAR 抗体阳性［27］，抗NMDAR 抗体是鞘内合成，Gresa-Arribas 等人［28］曾报道脑脊液中抗NMDAR 抗体检测敏感性高于血清，抗体滴度高的患者预后较差，抗体滴度检测可作为临床评估的补充;无论是血清抗体滴度还是脑脊液抗体滴度在指导治疗方面，应该以临床评估作为基础，而不能成为主要的参考指标。例如有抗NMDAR 脑炎患者可能昏迷好几个月，但是血清中抗体滴度很低甚至检测不到，而脑脊液抗体滴度持续升高［28］;相反，患者可能已经康复了很长时间，但是血清或脑脊液中仍有抗体存在［29，30］。

2.4 治疗及预后 抗NMDAR 脑炎的治疗包括免疫治疗和对肿瘤的检测及治疗。一线免疫治疗包括静脉注射免疫球蛋白、静脉注射甲强龙、血浆置换;肿瘤切除和免疫治疗相结合，治疗效果好且比单独应用免疫治疗康复要快［31］，当患者情况允许时肿瘤切除应当尽早进行，Boeck 等［32］在患者影像学检查阴性的情况下行卵巢切除，组织学检查显示是一种隐匿性畸胎瘤，而且在11 m 之后切除畸胎瘤在治疗方面仍然是有效的;不合并畸胎瘤的患者可以考虑二线免疫治疗，包括环磷酰胺、利妥昔单抗或二者的联合，对于一线免疫治疗无明显效果的患者应用二线免疫治疗可能会有较好的疗效［11］。约12%～24%的患者会复发，可能是由于及时诊断及治疗的原因，复发患者可能只表现抗NMDAR 脑炎的单一或部分临床症状，而且对免疫治疗是敏感的［11，33］。对于治疗不敏感或复发的患者需要及时复查，注意有无潜在肿瘤或出现新发的畸胎瘤［34～36］。

本组11 例患者入院后均予以抗病毒、激素、免疫球蛋白等治疗，并根据临床表现结合脑电图等辅助检查予以抗癫痫等对症支持治疗，其中5 例患者预后良好，目前已基本恢复正常，其中例9 出院2 m后复发，主要表现为精神症状，经过激素、免疫球蛋白等免疫治疗后好转，现生活可自理;1 例患者出院后生活可自理但之后被诊断为肺癌，预后不良;3 例(例4、例8、例10，三者均要求出院治疗)死亡;例6病情好转现已经出院，但仍意识不清;例7 失访;文献报道抗NMDAR 脑炎患者的预后较好，大多可恢复正常，未经过免疫治疗的患者复发率相对较高［11，33］，因而正确认识该病，尽早诊断以及早积极治疗尤为重要。

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