LGI1-Ab 相关LE 临床特点分析(附8 例病例报告及文献复习)

杨 宇，张海宁，曹 杰，刘晶瑶，王 蕾，宋晓南

富亮氨酸胶质瘤失活1 自身抗体(leucine-rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1-Ab)相关边缘性脑炎(limbic encephalitis，LE)是近年来新发现的一种抗神经元表面抗原抗体相关的LE。与传统观念认为LE 是一种副肿瘤综合征不同，血清和(或)脑脊液LGI1 抗体阳性患者很少并发肿瘤。除有典型LE 表现外，还有快速进展的可治愈性痴呆、低钠血症和短暂性肌阵挛样癫痫，大多数患者采取免疫抑制治疗有效［1］。LGI1-Ab 相关LE 国内报道较少，本文对比分析国内外报道，总结分析我院诊断的8 例患者的临床特点，以提高临床医生对本类型LE 的认识。

1 材料和方法

1.1 研究对象 对2013 年7 月～2015 年6 月期间因临床怀疑边缘性脑炎而送检至北京协和医院神经科实验室及吉林大学第一医院神经科实验室的血清及脑脊液标本进行抗LGI1 抗体检测。对其中抗LGI1 抗体阳性的8 例患者资料进行登记整理(见表1)并随访。所有临床操作及研究均得到了患者的书面知情同意。

1.2 研究方法 对这8 例患者的临床表现进行总结整理，并进行跟踪随访;除入院常规检查外，完善血钠、血清病毒抗体、肿瘤标志物等实验室检查，并对结果进行分析;8 例患者均行头部MRI 及脑电等检查;应用德国欧蒙公司试剂盒(EUROIMMUN)，采用间接免疫荧光法，检测血及脑脊液中的抗LGI1 抗体及其他边缘性脑炎相关抗体。

2 结果

2.1 临床特征 8 例抗LGI1 抗体阳性的边缘性脑炎患者中男女比例为1∶ 3，年龄40～73 岁，平均52.6 岁。其中急性起病6 例，亚急性起病2 例，发病前有感冒病史2 例。以记忆力及精神症状起病3 例，以痫性发作起病5 例。8 例患者100%均有面-臂肌张力障碍发作(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)，从数日发作1 次到频繁发作不等;6 例患者出现全身强直阵挛发作，伴有意识丧失。1 例未行认知功能检测，1 例精神症状严重不能配合心理测评外，5 例患者出现明显近记忆力减退。神经系统查体除精神症状及记忆力检查出现异常及各种类型的痫性发作外无其他阳性体征。

2.2 清学及脑脊液检查 8 例患者均行血及脑脊液边缘性脑炎抗体检测，血清抗LGI1 抗体100%为阳性，脑脊液抗LGI1 抗体5 例(62.5%)为阳性;血清及脑脊液其他边缘性脑炎抗体8 例(100%)均为阴性，包括:抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA-R-Ab)、接触素相关蛋白2(CASPR2-Ab)、α 氨基羟甲基恶唑丙酸受体1(AMPA1-RAb)、α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体2(AMPA2-RAb)、γ-氨基丁酸B1 亚单位受体抗体(GABA2-RAb)。7 例(87.5%)患者有低钠血症，治疗后4 例缓解，3 例仍低于正常;8 例患者均行血清肿瘤标志物检测，结果100%为阴性，血清肿瘤标志物包括:鳞状细胞癌抗原，癌胚抗原，糖类抗原15-3、72-4、19-9、125，甲胎蛋白，细胞角蛋白19 片段，神经元特异性烯醇化酶;6 例行脑脊液病毒抗体检测均为阴性，病毒抗体包括:单纯疱疹病毒IgG 和IgM 抗体、风疹病毒IgG 和IgM 抗体、巨细胞病毒IgG 和IgM抗体、弓形体IgG 和IgM 抗体。

表1 临床资料

2.3 辅助检查结果 8 例患者均行头部MRI检查，海马、颞叶(双侧或单侧)出现异常信号共5例，为T1WI 呈稍低信号，T2WI 呈高信号，FLAIR 像呈高信号(见图1);1 例行MRI 波谱检查考虑炎性可能性大。3 例头部MRI，除腔梗外未见明显异常。1例行PET 检查，脑实质内未见异常。5 例行24 h 长程视频脑电，3 例发作间期双颞区见较多中幅欠规则尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出现(见图2)。监测到频繁肢体抖动，相应脑电未见明显节律性改变;1例监测到频繁临床及脑电发作，提示部分性发;1 例发作间期左颞区见大量尖波、尖慢波，检测到频繁临床下脑电放电，考虑非惊厥持续状态。2 例行普通视频脑电图，可见阵发性棘-慢波和阵发高幅尖波，尖慢波。1 例拒绝行脑电检查。本组患者均行肺CT，腹部彩超和肿瘤标志物等检查，未发现肿瘤相关证据。

图1 双侧海马出现A:T2WI 呈高信号，B:FLAIR 像呈高信号

图2 双颞区见中幅欠规则尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出现

2.4 治疗与转归 丙种球蛋白治疗联合激素治疗了3 例(病例1、7、8)，3 例病情均明显好转，但病例7 于发病3 m 后再次出现FBDS，经激素治疗后好转;丙种球蛋白治疗1 例(病例2)，治疗后未再出现全身强直阵挛发作，肢体抖动明显减轻，由每日数十次减少至每周发作1 次，但仍有定向力障碍。激素治疗2 例(病例4、6)，病情有所缓解，FBDS 较前明显减少，但病例6 在3 m 后随访仍有近记忆力减退。病例3 和5 由于经济原因及年纪等因素，未予免疫治疗。出院5 m 随访，病例3，仍有FBDS 发作，但较住院期间有所减少(住院时为每日数次，随访时为每日发作3～4 次);病例5 入院时为癫痫持续状态，给予地西泮和丙戊酸钠等抗癫痫治疗后持续状态得到控制，但仍有左侧肢体但FBDS 发作。6 例患者(除病例1、4)在入院初期考虑有临床痫性发作，均给予丙戊酸钠治疗，全身强直阵挛等不再发作，FBDS 虽有所减少，但均未得到完全控制，在加用免疫治疗后症状好转。

3 讨论

2001 年，Buckley 发现部分LE 患者体内存在电压门控钾离子通道抗体(volt-age-gated potassium channel，VGKC)，但该类患者通常不伴肿瘤，临床过程也是可逆的，这打破了传统LE 的概念［2］。2010年，Irani 和Lai 几乎同时发现抗VGKCs 抗体靶抗原实际上是富含亮氨酸的LGI1(80%～90%)和Caspr2(10%～20%)［3，4］。

3.1 流行病学特征 Shin 等人总结了125 例经腰穿证实为LE 的患者，其中有14 例(11.2%)LGI1-Ab 阳性［5］。截至到2014 年末，全世界共有超过250 例LGI1-Ab 相关LE 报道［6］，随着对该病的重视及检测方法的普及，其诊断病例正逐年提高。本病发病年龄跨度较大，目前文献报道为28～92 岁均有发病，本组患者为40～73 岁，平均年龄52.6 岁。男女比例各家报道不一，由于样本量普遍偏小，未见男女明显差异，本组患者男女比例为1∶ 3，女性发病明显高于男性，与Shin 等报道等男性多于女性(14例患者，男性8 例女性6 例)不一致。

3.2 临床表现特征 LGI1 是由癫痫相关基因LGI1 编码的一种神经元分泌蛋白，可与癫痫相关蛋白结合，组成跨突触蛋白复合物。LGI1 可能通过上调体内突触前Kv 1.1 钾通道活性而减少突触前释放，从而影响神经传递，该作用机制可能与患者癫痫发病相关［3］。因此，癫痫发作是LGI1-Ab 相关LE 最主要的临床表现，其发作形式多样，可表现为典型的颞叶癫痫发作、全身强直阵挛发作、猝倒发作等。其中最具有典型特点的发作类型是面-臂肌张力障碍发作(facio-brachial dystonic seizures，FBDS)，表现为短暂性、同侧面部和上肢为著的肌张力障碍样发作，通常持续数秒(＜2 s)，伴或不伴意识障碍，通常发作很频繁，可以到达到上百次/d(中位数为50 次/d)。约70%的LGI1-Ab 相关LE 的FBDS 出现在其他症状(主要是认知功能障碍)之前，而且对抗癫痫药物不如皮质类固醇激素效果好［7］。Irani 等［8］分析了10 例有FBDS 发作的LGI1-Ab 相关LE，发现尽管在一开始所有患者均给予了抗癫痫药物治疗，但对FBDS 单独的抗癫痫治疗均无效;其中有9 例患者在接受了免疫治疗后其FBDS 得到了完全控制。这9例患者均接受了皮质类固醇激素治疗，其中4 例接受了丙种球蛋白治疗，还有1 例接受了血浆置换。而这9 例患者服用抗癫痫药时间从11 d～200 d(平均30 d)，其临床未得到控制，但在免疫治疗后有3例在1 w 内完全好转，有6 例在2 m 内得到完全控制，其中有4 例患者在激素减量过程中出现症状反复，但在提高激素剂量后病情很快得到控制。目前认为FBDS 是LGI1-Ab 相关LE 特征性的临床症状，Shin 等［8］分析14 例患者中有10 例(71.4%)临床有FBDS 发生。目前国内有散在个案报道，病例均有FBDS，本组8 例患者均出现FBDS(100%)，有6 例(75%)伴有其他类型的癫痫发作，病例5 在癫痫大发作之后出现FBDS，其余均在其他癫痫发作之前或同时出现FBDS。共有6 例患者出现认知功能障碍，且均发生在FBDS 之后，与以往报道一致。目前对FBDS 是肌张力障碍还是痫性发作还存在争议，有人发现FBDS 患者脑电图有发作性癫痫波，并认为是一种癫痫现象［7，9］，2012 年北京协和医院报道了我国第1 例LGI1-Ab 相关LE 病例，该病例尽管发作间期脑电图无特异性改变，在放置蝶骨电极后的发作期脑电图显示右前颞短暂异常θ 节律发放，提示该例患者FBDS 为痫性本质，但这种特殊形式的发作对多种抗癫痫药物反应差［1］。多数学者报道FBDS 对抗癫痫药物抵抗，而对免疫治疗反应良好，FDG-PET 显象可见部分病例基底节受累，因此认为是椎体外系的表现。本组患者有5 例行24 h 长程视频脑电，3 例发作间期双颞区见较多中幅欠规则尖慢波及尖化θ波，左右不同步出现。1 例监测到频繁临床及脑电发作，提示部分性发;1 例发作间期左颞区见大量尖波、尖慢波，检测到频繁临床下脑电放电，考虑非惊厥持续状态。6 例患者在入院初期考虑有临床痫性发作，均给予丙戊酸钠治疗，全身强直阵挛等不再发作，FBDS 未得到完全控制，但发作频率也有减少。因此提示大多数患者存在脑内异常放电，抗癫痫药物对FBDS 疗效差，但也可以部分抑制其发作，因此认为反复刻板的面-肩不自主运动为癫痫发作。本结果与刘萍［10］和Irani 等分析的基本相似，一些长期的临床事件与发作性的脑电活动相关，有些是临床下发作，还有一些是其他边缘性脑炎常见的癫痫类型，如短暂的脑叶癫痫和全面强直阵挛发作。因此癫痫发作是LGI1-Ab 相关LE 的主要临床表现，FBDS 为其早期特征性表现。

LGI1-Ab 相关LE 的另一主要临床表现为认知功能障碍，最突出的表现是近记忆力下降，定向力障碍，同时伴有幻听、幻视等精神症状，Vincent 等对比分析了LGI1-Ab 相关LE 与副肿瘤相关LE 其认知功能障碍无特异性［11］。近年来有人将LGI1-Ab 相关LE 的认知功能障碍描述为快速进展的可治愈性痴呆，约80%的患者在接受免疫治疗后可完全恢复认知功能，或仅遗留轻微的异常［4］。Irani 的研究结果显示，即使急性期头部MRI 显示海马等没有异常信号，在病情恢复后的随访里仍发现患病组的脑和海马体积明显小于年龄等匹配的正常对照组，因此认为LGI1-Ab 相关LE 还是导致了脑萎缩的发生。本组病例5 拒绝认知检查，简易问答正常;病例2 精神症状突出不能配合认知检查;余6 人有5 人存在认知功能障碍，病例7 以认知障碍为主诉，急性起病，迅速进展，在免疫治疗后约1 w 认知功能恢复正常;接受免疫治疗的病例在住院期间认知方面均有所改善，但目前尚缺少长期随访的证据。与认知功能障碍相比，LGI1-Ab 相关LE 相对特异的临床表现是顽固的低钠血症，可能是下丘脑和肾脏共同表达LGI1基因有关［12］。本组患者除病例1 外均有低钠血症，但并不顽固，经补钠或加强饮食后均好转。

3.3 辅助检查特征 通过常规脑脊液检查和头部MRI 检查很难确诊LGI1-Ab 相关LE，脑脊液常规生化正常率在75%，而有50%患者的头部MRI 无阳性发现，因此诊断本病的关键是抗体的检测。个别患者脑脊液细胞数轻度增多，一般为5～30 个/mm3。因此，明显的脑脊液异常或脑脊液免疫球蛋白生成异常更支持副肿瘤性边缘性脑炎而不支持抗VGKC 边缘性脑炎［13］。Vincent 等报道血清抗LGI1抗体阳性的患者约50%脑脊液抗体为阴性，即使为阳性，其滴度也仅为血清的1%～10%。而且随着治疗，抗体滴度可降低，如病情反复，抗体滴度可再次升高［14］。因此国内外均有血清抗体阳性而脑脊液抗体阴性而确诊LGI1-Ab 相关LE 的报道。本组患者脑脊液常规生化未见明显异常(蛋白轻度升高2 例，白细胞超过正常上线(8 ×106/L)1 例也仅为9 ×106/L)。血清LGI1 抗体均阳性，脑脊液LGI1 抗体阳性率为62.5%，与报道基本一致。与其他边缘性脑炎相比，LGI1-Ab 相关LE 头部MRI 没有明显的特异性，典型的改变是T2WI 和DWI 序列上累及颞叶内侧的高信号［15］。本组有5 例患者在海马、颞叶(双侧或单侧)出现稍长T1长T2异常信号，FLAIR像呈高信号，1 例行MRI 波谱检查考虑炎性可能性大;其他3 例除腔梗外头部MRI 未见明显异常。与目前文献报道阳性率及好发部位一致。虽然头部MRI 不能提供特异性改变，但近年来国外报道FDGPET 检查的阳性率可达90%，主要表现为小脑、基底节、枕叶和中央前回区域的葡萄糖高代谢，而前额叶少量的低代谢改变［16］。故国内外学者均认为相关部位葡萄糖代谢异常早于病理学改变，早期行PET 检查能够提高诊断效率［17］。本组患者只有病例4 行FDG-PET，脑实质内未见异常，全身也未见肿瘤等相关改变。FDG-PET 用于临床诊断LGI1-Ab 相关LE尚需大样本研究。

3.4 非肿瘤相关LE 到目前为止，LGI1-Ab 相关LE 很少被认为与恶性肿瘤相关，极少数可见胸腺瘤、小细胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例报道，如在一胸腺瘤患者血中同时检测GABAA受体和LGI1 抗体［18］。本组患者均行肺CT，腹部彩超和肿瘤标志物等检查，未发现肿瘤相关证据。支持LGI1-Ab 相关LE 为非肿瘤相关性边缘性脑炎，但仍需继续随访肿瘤的相关风险。

3.5 免疫治疗有效 关于治疗，目前尚无统一的指南，但国内外学者均推荐免疫治疗，这里的免疫治疗主要是指丙种球蛋白，大剂量糖皮质激素和血浆置换。Shin 对比分析了单独应用糖皮质激素和糖皮质激素联合应用丙种球蛋白治疗的效果，结果显示联合应用能够更好更快的改善临床症状，单独应用糖皮质激素容易出现复发。针对一些发病时间长，病情严重的病例，研究者采用了上述3 种免疫方法联合治疗，临床症状虽不能完全缓解，但也得到改善。而加用其他免疫抑制药物无效(如咪唑嘌呤、环磷酰胺和利妥昔单抗)［5］。随着免疫治疗病情的好转，血清和脑脊液内LGI1 抗体的滴度也呈下降趋势，因此血清(当然最好结合脑脊液)抗体滴度可以作为一个治疗的检测指标［6］。本组患者丙种球蛋白治疗联合激素治疗了3 例，病情均明显好转;丙种球蛋白治疗1 例治疗后未再出现全身强直阵挛发作，FBDS 减少，但仍有定向力障碍。激素治疗2 例病情有所缓解，FBDS 较前明显减少，但病例6 在3 m 后随访仍有近记忆力障碍。病例3 和5 由于经济原因及年纪等因素，未予免疫治疗，出院5 m 随访病例3，仍有FBDS 发作，但较住院期间有所减少(住院时为每日数次，随访时为每日发作3～4 次)。结果显示丙种球蛋白治疗联合激素治疗优于单独激素治疗，未接受免疫治疗患者也有自发缓解趋势。

综上，LGI1-Ab 相关LE 的主要临床表现是各类型癫痫发作，快速进展的痴呆，幻听、幻视等精神症状，以及低钠血症等，其中FBDS 是早期最特异性表现。脑脊液常规生化及头部MRI 可以无异常，FDGPET 显示基底节等区域异常代谢。对具有典型临床表现的患者，需考虑LGI1-Ab 相关LE 的可能，进一步行血清和(或)脑脊液LGI1 抗体检测明确诊断;免疫治疗(大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换)效果好，联合应用优于单纯使用糖皮质激素。因此如能对LGI1-Ab 相关LE 做到早诊断早治疗，其预后较好，临床医生应提高对该病的认识。

［1］金丽日，柳 青，任海涛，等.富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白抗体阳性边缘系统脑炎一例临床特点［J］.中华神经科杂志，2013，46(7):461-464.

［2］Buckley C，Oger J，Clover L，et al.Potassium channel antibodies intwo patients with reversible limbic encephalitis［J］.Ann Neurol，2001，50:73-78.

［3］Irani SR，Alexander S，Waters P，et al.Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich，glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis，Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia［J］.Brain，2010，133:2734-2748.

［4］Lai M，Huijbers MG，Lancaster E，et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels:a case series［J］.Lancet Neurol，2010，9:776-785.

［5］Shin YW，Lee ST，Shin JW，et al.VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis:clinical manifestations and response to immunotherapy［J］.J Neuroimmunology，2013，265(1/2):75-81.

［6］Irani SR1，Gelfand JM，Al-Diwani A，et al.Cell-surface central nervous system autoantibodies:clinical relevance and emerging paradigms［J］.Ann Neurol，2014，76(2):168-84.

［7］Barajas RF，Collins DE，Cha S，Geschwind MD.Adult-onset drug-refractory seizure disorder associated with anti-voltage-gated potassiumchannel antibody［J］.Epilepsia，2010，51:473-477.

［8］Irani SR，Stagg CJ，Schott JM，et al.Faciobrachial dystonic seizures:the influence of immunotherapy on seizure control and pre-vention of cognitive impairment in a broadening phenotype［J］.Brain，2013，136:3151-3162.

［9］Andrade DM，Tai P，Dalmau J，et al.Faciobrachial dystonic seizures:a diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis ［J］?Neurology，2011，76(15):1355-1357.

［10］刘 萍，纪 勇，阎超慧，等.富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白抗体阳性相关边缘叶脑炎临床分析［J］.中华神经科杂志，2015，48(2):94-98.

［11］Vincent A，Buckley C，Schott JM，et al.Potassium channel antibodyassociated encephalopathy:a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis［J］.Brain，2004，127 (Pt3):701-712.

［12］Chang BS.The face (and Arm)of treatment for seizures in VGKC/LGI1 antibody-associated limbic encephalitis［J］.Epilepsy Currents，2014，14(4):180-182.

［13］Jarius S，Hoffmann L，Clover L，et al.CSF findings in patients with voltage gated potassium channel antibody associated limbic encephalitis［J］.J Neurol Sci，2008，268(1/2):74-77.

［14］Agazzi P，Bien CG，Staedler C，et al.Over 10-year follow-up of limbic encephalitis associated with anti-LGI1 antibodies［J］.J Neurol，2015，262(2):469-470.

［15］唐鹤飞，刘玉坤，张 然，等.富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白抗体阳性边缘系统脑炎7 例临床分析［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2015，22(3).

［16］Wegner F，Wilke F，Raab P，et al.Anti-leucine rich glioma inactivated 1 protein and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis show distinct patterns of brain glucose metabolism in 18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography［J］.BMC Neurol，2014，20(14):136-147.

［17］Kamaleshwaran KK，Iyer RS，Antony J，et al.18F-FDG PET/CT findings in voltage-gated potassium channel limbic encephalitis［J］.Clin Nucl Med，2013，38(5):392-394.

［18］Simabukuro MM，Petit-Pedrol M，Castro LH，et al.GABAAreceptor and LGI1 antibody encephalitis in a patient with thymoma［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2(2):e73.