3430 例观察注射用丹参多酚酸冻干粉上市后临床应用安全性

高 颖，周 莉，尹 平，叶正良，郭家奎，殷晓莉，赵建军，陈 民，韩祖成，闫咏梅，田军彪0，袁栋才

近年来，随着科技和认知手段的提升，丹参酚酸类药物得到了越来越多的研究［1～3］和更为广泛的关注，其疗效正被临床专家所逐步接受。丹参类中药注射剂，特别是中药冻干制剂是近年来发展起来一类新的中药制剂，作为非胃肠给药制剂，其起效迅速，使用便捷，尤其适用于不便常规口服途径给药的患者，因而在临床得到了愈来愈多广泛应用［4］，伴随其暴露量的爆发式增加，其用药安全性正日益受到行业及监管部门的广泛关注。

注射用丹参多酚酸冻干粉是于2011 年经国家食品药品监督管理局批准上市，国药准字Z20110011，由天津天士力之骄药业有限公司生产，主要成分为丹参多酚酸，功能主治为“活血通络。用于中风病中经络(轻中度脑梗死)恢复期瘀血阻络证，症见半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇、偏身麻木等症状”。丹参类注射剂产品目前临床应用较多［5～7］，按照国家“重大新药创制”科技重大专项(2012zx09101202)、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》的相关规定［8，9］，在上市后进行临床研究，评价注射用丹参多酚酸用于缺血性脑卒中恢复期(瘀血阻络证)的安全性。我们采用观察性研究的方法，观察和评价了来自全国63 家医疗机构的3430 例患者，结果显示，其临床应用安全性较高，不良反应发生率为0.466%，由于在临床应用中观察到较多不规范操作或不合理用药现象，给用药安全增加了风险，提示综合医院应加强中药注射剂应用的监督、培训和指导，确保患者的临床用药安全。

1 资料与方法

1.1 病例选择 受试人群:从北京中医药大学东直门医院牵头的63 家中心在2012 年7 月～2013年7 月期间招募的，接受注射用丹参多酚酸治疗的3430 例门急诊及住院患者;纳入标准:符合西医缺血性脑卒中诊断标准;符合中医中风病中经络诊断标准;病程在发病后2 w～6 m 之间;符合瘀血阻络证辨证标准;年龄30～70 周岁之间;自愿签署知情同意书。排除标准:伴有神智障碍者(神志障碍或严重痴呆者);肝功能、肾功能异常(AST、ALT、TBIL或BUN、Cr 数值高于正常值上限)，心肌酶异常(CK或CK-MB 数值高于正常值上限)者;合并有其他严重循环系统、造血系统、消化系统、内分泌系统等疾病者;已知对丹参类药物过敏、对研究药物的组成成分过敏或过敏体质者;妊娠、哺乳者和有妊娠计划者;有精神异常或医生认为不宜参加临床研究者;合并梗死后出血转化，或有出血倾向者，PLT 小于100×109/L 或APTT 大于对照值3 s 以上者;近1 m 参加其他临床研究者。

1.2 试验方法 根据注射用丹参多酚酸药品注册批件要求，设计纳入3300 例进行开放队列临床研究，并进一步研究和观察本品临床使用中各种潜在的安全性，包括上市前临床试验已经出现的各种不良事件(不良反应)以及中药注射剂较为常见的不良反应，其中重点观察对各种变态反应、全身及局部反应以及各项实验室指标的影响，从而评价注射用丹参多酚酸用于缺血性脑卒中恢复期(瘀血阻络证)的安全性。

1.3 安全性指标 各项临床及实验室观察指标，包括:不良事件发生率;生命体征治疗前后变化;实验室各项指标治疗前后异常变化;常规12 导联心电图前后变化。按照国家药品不良反应监测中心制定的《药品不良反应报告和监测管理办法》［10］及《中药新药临床研究一般原则(征求意见稿)》［11］中ADR/ADE 关联性评价方法，将“肯定”、“很可能”、“可能”的病例评价为不良反应病例加以分析。

1.4 统计分析方法 采用描述性分析方法对研究中出现的不良事件、不良反应，以及实验室检测指标疗前正常但疗后异常的情况进行分析。

2 结果

2.1 一般情况及人口学 本试验计划入组3300 例，采取多中心竞争入组方式纳入病例，最终实际入组3430 例。入组患者中，男性患者共2047例(59.68%)，女性患者共1383 例(40.32%);汉族患者共3393 例(98.92%);非体力患者共2592 例(75.57%)(见表1)。

表1 纳入患者的性别、年龄构成的例数及百分比

2.2 过敏史 所有入组患者中有过敏史者135 例(占总数的3.94%)，其中青霉素过敏76 例(占过敏患者总数的56.29%)，为记录到的主要过敏病史，此外对2 种以上物质过敏者23 例(占过敏患者总数的17.04%)。

2.3 合并疾病及病史 所有入组患者中有2262 例患者(占总数的65.95%)有合并疾病，其中有1439 例(占总数的41.99%)合并使用降压药物，417 例(占总数的12.17%)合并使用降血糖药物，896 例(占总数的26.15%)合并使用调脂药物，1694 例(占总数的49.43%)使用抗血小板药物，还有487 例(占总数的14.20%)使用其他药物。

2.4 暴露时间 本研究中患者平均用药时间(暴露时间)为13.87±1.07 d，中位用药时间为14 d，97.43%的患者接受了14 d 用药。

2.5 不良反应 本次试验不良反应为16 例29 例次，发生率为0.466%(16/3430)。不良反应中重度不良反应为0 例，中度不良反应为10 例次(占所有不良反应发生例次的34.48%)，轻度不良反应为19 例次(占所有不良反应发生例次的65.52%)，即大部分为轻度不良反应。与药物关系中，与药物肯定有关的3 例4 例次，很可能有关的5例6 例次，可能有关的11 例19 例次。按MedDRA标准分类法进行分类后，可见不良反应主要集中在各类神经系统、血管与淋巴系统、胃肠系统等类别。其中，神经系统发生5 例5 例次，主要表现为头痛;血管与淋巴系统发生9 例9 例次，主要表现血压不稳定;胃肠系统发生2 例2 例次，主要表现为腹胀、呕吐(见表2)。

表2 不良反应发生的分类统计［n(%)，MedDRA 标准］

3 讨论

3.1 不良反应情况 在纳入本研究的3430 例病例中，发生不良反应16 例，且均为轻度反应，作为中药注射剂类产品重点关注，免疫系统不良反应发生率仅4 例(0.12%)，属偶见不良反应且程度轻微，表明注射用丹参多酚酸冻干粉临床应用拥有良好的安全性。

3.2 临床研究样本分层和代表性 本研究选择了华北、东北、华东、华南、西南等涵盖全国大部分地区的总计63 家临床中心开展本项临床实验研究，研究中心分布具有典型的区域代表性。研究期间，所招募受试者年龄分布29～83 岁，在这些患者中有2262 例患者有合并疾病，占比65.95%，其中有1439(41.99%)例合并使用降压药物，417(12.17%)例合并使用降血糖药物，896(26.15%)例合并使用调脂药物，1694(49.43%)例使用抗血小板药物，还有487(14.20%)例使用其他药物，上述年龄分布及合并疾病/用药情况符合目前临床上恢复期脑梗死患者的临床特点，因此，认为本次实验研究所选择的人群样本具有代表性，所获得的结果可以外推至更广泛人群。

3.3 研究方法设计与实施的讨论 本项上市后安全性再评价临床研究，采用了观察性研究的设计方法，在研究过程中对不良事件和临床实验室数据进行了全面而详细的采集和分析，其不良反应的发现和甄别率要超过一般性主动监测研究，同时配合良好的临床试验监察和质量管理，确保了临床试验数据的真实、准确、科学可靠。临床研究期间设立的独立安全性监察小组(IDMC)，为不良事件、事件与临床药物关系，以及不良反应分级等给出了支持并获得了相对客观的结果。因此，本项研究能够客观真实反映丹参多酚酸类产品的上市后不良反应情况，为临床用药提供有益参考。

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［8］SFDA《药品注册管理办法》.局令第28 号，2007.10.1.

［9］SFDA《药物临床试验质量管理规范》.局令第3 号，2003.9.1.

［10］《药品不良反应报告和监测管理办法》.中华人民共和国卫生部令第81 号，2011.5.

［11］中药新药临床研究一般原则(征求意见稿).国家食品药品监督管理局药品审评中心，2012.