原发性腹膜后肿瘤手术联合放射治疗患者预后的Meta分析

邱畅，张庆鹏，陈志达，刘国晓，陈凛，卫勃

原发性腹膜后肿瘤手术联合放射治疗患者预后的Meta分析

邱畅，张庆鹏，陈志达，刘国晓，陈凛，卫勃

目的 系统评价手术联合放射治疗腹膜后肿瘤的预后情况。方法 检索Cochrane library、Medline、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方等数据库，学术会议资料和学位论文，以及一些图书馆纸质出版物，全面收集关于腹膜后肿瘤外科手术联合放射治疗的相关文献。制定相应的文献排除和纳入标准，并通过复习文献制定效应指标的评价标准。由两名研究者按照相应的文献评价标准分别对收集的文献进行评价，然后应用STATA软件进行Meta分析，计算治疗组和对照组的生存率、风险率(HR)及95%CI，对不能进行Meta分析的文献进行描述性分析，客观评价各种治疗方案的疗效。结果 最终共有9篇文献纳入本研究，其中中文文献1篇，英文文献8篇，累计治疗组573例，对照组1403例。Meta分析结果显示，腹膜后肿瘤手术联合放疗组患者的生存率明显高于单纯手术组(合并HR=0.57，95%CI 0.40～0.74)，差异有统计学意义(P=0.000)。结论 腹膜后肿瘤患者在严格完成手术的同时，可根据具体情况选择合适的方案进行放射治疗以改善预后，提高生存率。

腹膜后肿瘤；外科手术；放射疗法；Meta分析

原发性腹膜后肿瘤是指起源于腹膜后间隙但不包括腹膜后实质性脏器和转移性肿瘤的肿瘤，其组织类型多样，临床症状隐匿，手术是目前主要的治疗方法[1-2]。原发性腹膜后肿瘤发病率低，仅占全身肿瘤的0.07%～0.2%，占恶性肿瘤的比例低于0.5%[3]。由于腹膜后肿瘤的症状隐匿，组织类型多样，且解剖位置较深，一般发现时肿瘤已较大，常累及附近的脏器血管，手术难度大，切除率较低。腹膜后肿瘤的另一个特点是高复发性，据统计恶性原发性腹膜后肿瘤的手术复发率为60%～90%，术后5年生存率较低[4]，而早期诊断和治疗比较困难，这也是目前临床面临的主要难题。如何规范腹膜后肿瘤的治疗，提高患者的术后生存率和生存质量，是临床医生面临的重要课题。为此，本研究检索了原发性腹膜后肿瘤手术治疗和放疗的相关文献，对手术联合放疗患者的预后情况进行分析，以期为腹膜后肿瘤的临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 本研究检索的数据库包括Medline(1950-2014.6)、Cochrane图书馆(1998-2014.6)、中国生物医学文献库(1994-2014.6)、中国期刊全文数据数据库(1994-2014.6)和万方数据库(1997-2014.6)。同时，根据参考文献查找相关文献。检索关键词为：腹膜后肿瘤、外科手术、放疗、retroperitoneal neoplasms、surgery、radiosurgery。

1.2 文献纳入标准 纳入国内外已发表的关于原发性腹膜后肿瘤手术切除联合放射治疗的文献，语种限制为英文和中文。参照NCCN软组织腹膜后/腹腔内肉瘤临床实践指南和AJCC-UICC软组织肉瘤的诊断标准对原发性腹膜后肿瘤进行诊断和分期。①经活检或者术后病理证实为原发性腹膜后肿瘤；②未经多次化疗的患者，数据分析不受影响；③数据包括风险率(HR)及95%CI，或者Kaplan-Meier曲线图，或者其他有效数据；④治疗组和对照组都具备手术切除和放疗的适应证。研究类型为近年发表的论著和专著。研究对象为人。

1.3 文献排除标准 首先对于已经重复收录的文献只保留发表年份较早、样本量大和论述比较全面的文献。其次具备以下任一条者予以排除：①内容为其他原发性肿瘤或者继发性腹膜后肿瘤；②内容仅论述腹膜后肿瘤的诊断或者预后；③关于腹膜后肿瘤的动物实验研究、中医药研究；④内容仅论述单纯手术治疗或单纯放射治疗；⑤未能提供有效数据或未能提供全文的文献。

1.4 文献筛选及质量评价方法 文献检索完毕后进行提取，然后由两名独立的研究者阅读文献摘要，按照上述的文献纳入和排除标准进行筛选，对于摘要表述不明的文献，下载全文通读之后进行确定。当两名研究者意见不一时，请高年资的研究者进行判读，仍有争议的，通过讨论决定。通过检索电子数据库、图书馆期刊库获取全文。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评价入选文献的质量，具体结果见表1。

表1 文献评价情况Tab. 1 The quality of enrolled literatures

1.5 效应指标和数据提取 通过查阅国内外文献，参照2011版NCCN指南中关于腹膜后肿瘤的临床实践指南，由两名研究人员独立提取数据，包括第一作者，文献发表年份，病例数，治疗组观察死亡例数和期望死亡例数，对照组观察死亡例数和期望死亡例数，生存率，HR，95%CI上限和下限等。HR和95%CI上下限值的提取方法包括：①直接从文献中提取；②从Kaplan-Meier曲线图提取或根据其他有效数据计算HR和95%CI(具体方法参照文献[14]进行)。

1.6 统计学处理 对于RCT或者有对照的文献，采用STATA 12.0软件计算治疗组和对照组的HR以及95%CI上下限的合并效应量。异质性检验采用Q值统计量及I2统计量，根据异质性检验结果选用不同的模型。当结果不存在异质性时采用固定效应模型进行描述；当结果存在异质性时，分析异质性存在的原因，采用随机效应模型进行描述，同时对结果进行敏感性分析。P<0.05为差异有统计学意义。对于无法进行Meta分析的文献采用描述性分析。

2 结 果

2.1 纳入文献病例资料基本情况 本研究共纳入9篇符合条件的文献，其中中文文献1篇，英文文献8篇；包括3篇RCT文献[11-13]和6篇回顾队列性研究[5-10]；累计治疗组573例，对照组1403例，均为原发性腹膜后肿瘤并接受手术+放射治疗(治疗组)或单纯接受手术治疗(对照组)的患者。对入选病例的2、5、10年生存率进行统计，具体情况见表2。两组间年龄、性别等因素具有可比性。

2.2 原发性腹膜后肿瘤手术联合放射治疗患者预后情况的Meta分析

2.2.1 总体分析结果 异质性检验结果显示，纳入的9个研究间不存在显著异质性(P=0.655，I2=0.00)，采用固定效应模型分析，表明治疗组的生存率高于对照组(合并HR=0.57，95%CI 0.40～0.74，P=0.000，图1)。

表2 纳入文献病例资料Tab. 2 The basic information of included trials

图1 手术联合一种(或两种)放疗方式与单独手术组(或联合一种放疗方式)相比合并风险率效应量森林图Fig. 1 HR forest plot of the group surgery combined with radiotherapy vs the group surgery alone or surgery and ERT

2.2.2 手术+放射治疗与单纯手术治疗比较亚组分析结果 共6篇文献[5-10]对手术+放射治疗与单纯手术治疗进行了比较，包括1847例患者，其中接受手术+放射治疗的患者517例，接受单纯手术治疗的患者1330例。异质性检验显示这6个研究间不存在显著异质性(I2=0.00，P=0.820)，采用固定效应模型分析，得到合并HR=0.51，95%CI 0.31～0.71，差异有统计学意义(Z=4.94，P=0.00，图2)，表明与单纯手术治疗比较，手术+放射治疗可提高患者的生存率。

图2 手术联合放疗同单独手术亚组合并风险率森林图Fig. 2 HR forest plot of the sub-group surgery combined with radiotherapy vs the group surgery alone

2.2.3 手术联合两种放疗与手术联合一种放疗比较亚组分析结果 共有3篇文献[11-13]对手术联合外照射和术中照射与手术联合外照射进行了比较，包括了129例患者，其中手术联合外照射和术中照射的患者56例，手术联合外照射的患者73例。异质性检验显示这3个研究间不存在显著异质性(I2=0.193，P=0.289)，采用固定效应模型分析，得到合并HR=0.72，95%CI 0.41～1.02，合并结果具有统计学意义(Z=4.64，P=0.00，图3)，由图3可见HR上下限与无效线相交，两组差异无统计学意义，表明与手术联合外照射比较，手术联合外照射再加术中照射并不能明显提高患者的生存率。

2.3 发表偏倚 本研究通过Begg检验和Egger检验对各研究间的发表偏倚进行分析。Egger检验结果显示，各研究间不存在发表偏倚(z=0.21，Pr>|z|=0.835)。Begg检验结果显示，大部分研究对称分布在中轴两侧，但也有少部分偏离中轴的研究，说明本研究并不能排除发表偏倚的影响(图4)。综合Begg检验和Egger检验的结果，可以认为各研究不存在或者很少存在发表偏倚。

图3 手术联合外照射和术中照射与手术联合外照射比较风险率森林图Fig. 3 HR forest plot of the group ERT+ IORT+Surgery vs ERT+surgery

图4 文献发表偏倚Begg检验结果Fig. 4 Begg's test of the literature publication bias

3 讨 论

腹膜后肿瘤具有解剖位置特殊、组织类型多样和容易复发等特点，其治疗目前仍然是临床上的难题。根据2011年NCCN软组织肉瘤腹膜后肿瘤部分实践指南推荐，对于可切除腹膜后肿瘤的患者可以采用手术或增加术中放疗，对于不可切除的患者也可采取放化疗达到减瘤或者姑息治疗的效果。然而，就目前的临床数据和研究来说，手术切除只能在少部分患者中达到治愈效果。几项研究报道术后5年的生存率在29%～53%[15-18]，即便实施了完整切除，复发率依然较高，有研究表明术后整体复发率和局部复发率分别达到了63%和47%，而复发往往导致治疗失败[19-21]。为了控制复发率，进而提高患者的生存率，临床上多联合采用放射治疗，以期提高临床治疗效果。

本研究纳入9个腹膜后肿瘤的临床研究，其中，3个随机对照研究，6个回顾性病例研究。由于腹膜后肿瘤手术治疗操作的复杂性和符合标准资料的稀缺性，本研究除了纳入手术联合放射治疗与单独手术治疗比较的文献，同时还纳入了手术联合两种不同放疗与手术联合一种放疗比较的文献。Meta分析结果显示：①总体来看，手术联合一种(或两种)放疗方式与单独手术组(或联合一种放疗方式)相比，患者的生存率明显改善；②与单纯手术组相比，手术联合放疗患者的2年、5年及10年生存率得到明显改善；③当更激进的增加术中照射时，我们发现手术联合外照射再联合术中放疗与手术联合外照射相比，并不能提高患者的生存率，患者预后未见明显获益。

本研究的Meta分析基于已经公开发表的文献，文献质量经过评价和确认，但由于腹膜后肿瘤随机对照研究的稀缺性和一些试验设计的局限性，我们的分析也存在一定的不足：①文献数量较少，我们查阅和检索了大量文献，仅3篇随机对照研究和6篇回顾性研究符合标准；②文献的随机性和对照性得不到严格的保证，很多文献并没有明确说明随机的方法和对照的设置情况，文章质量普遍不高；③由于放疗方式的多样性(术前、术中、术后)以及剂量的不统一性，比较时很难做到严格的均质性，这也为结果的分析带来了一定的偏倚。

总之，越来越多的证据表明，腹膜后肿瘤经手术联合放射治疗后，其术后生存率、局部复发和远处复发控制率均可得到明显改善。因而，对于腹膜后肿瘤患者在严格手术适应证的基础上制订适合的放疗方案，特别是对患者实施术前外照射和术中放疗，将会带来生存率和生存质量等多个方面的获益。由于目前关于腹膜后肿瘤的研究较少，我们期待未来更多符合随机对照试验规范的研究为临床治疗提供更多的指导。

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Radiotherapy combined with surgical treatment for retroperitoneal neoplasms: a meta-analysis

QIU Chang, ZHANGH Qing-peng, CHEN Zhi-da, LIU Guo-xiao, CHEN Lin, WEI Bo*
Department of General Surgery, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
*

, E-mail: weibo@vip.163.com
This work was supported by the National Science Foundation of China (81101883), the Project of Beijing Technology New Star (2009A38), and the PLA General Hospital Nursery Fund (07MT27)

ObjectiveTo systematic review the prognosis of radiotherapy combined with surgery for the treatment of retroperitoneal neoplasms.MethodsArticles concerning randomized clinical trials (RCTs) in which radiotherapy (pre-, intraand post-operation) in combination with surgery was compared with surgery alone were retrieved by searching Cochrane Library (Jun 2014), Medline (Jan 1950–June 2014), Chinese Biomedical Literature Database (Jan 1994–Jun 2014), Chinese Science and Technology Periodicals Database (Jan 1994–Jun 2014), China National Knowledge Infrastructure (Jan 1994–Jun 2014) and Wanfang Database (Jan 1997–Jun 2014) in English and Chinese languages. The selection/inclusion criteria and exclusion criteria were ascertained by reviewing the relevant literature. The quality of data of RCTs were assessed by two researchers independently. The Stata 12.0 was used to analyze the data to calculate or extract the hazard ratio (HR) and 95%CI. Descriptive analysis was used for the articles which are not suitable for meta-analysis.ResultsThe appropriate articles were selected. A analysis of nine articles (including 1 Chinese paper and 8 English papers) suggests that the combination of radiotherapy and surgery for RCTs is more effective than surgery alone (Merge HR=0.57, 95%CI: 0.40-0.74, P=0.000), and there was a statistically significant difference between two groups.ConclusionRetroperitoneal neoplasm patients should receive appropriate radiotherapy at the same time of surgery to improve the prognosis and elevate the survival rate.

retroperitoneal neoplasms; surgical procedures, operative; radiotherapy; Meta-analysis

R735.4

A

0577-7402(2015)05-0382-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.05.10

2014-12-18；

2015-04-19)

(责任编辑：胡全兵)

国家自然科学基金(81101883)；北京市科技新星计划(2009A38)；解放军总医院苗圃基金(07MT27)

邱畅，硕士研究生。主要从事胃肠肿瘤的基础与临床研究

100853 北京 解放军总医院普通外科(邱畅、张庆鹏、陈志达、刘国晓、陈凛、卫勃)

卫勃，E-mail：weibo@vip.163.com