直肠应用吲哚美辛栓剂对ERCP术后患者高淀粉酶血症及胰腺炎的预防作用

郭虹,祁冉,郑玉峰,高磊

(河南科技大学第一附属医院 消化内科，河南 洛阳 471023)



直肠应用吲哚美辛栓剂对ERCP术后患者高淀粉酶血症及胰腺炎的预防作用

郭虹,祁冉,郑玉峰,高磊

(河南科技大学第一附属医院 消化内科，河南 洛阳 471023)

目的 观察直肠应用吲哚美辛栓剂对预防内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic rectrograde cholangiopancreatography，ERCP)术后高淀粉酶血症、胰腺炎的作用。方法 2012年8月～2014年10月在河南科技大学第一附属医院的180例行ERCP的患者，随机分为吲哚美辛组、生长抑素组和对照组各60例，观察患者ERCP术前、术后3h、术后24h血清淀粉酶情况及术后高淀粉酶血症、胰腺炎的发生率。结果 3组患者术前血淀粉酶无统计学差异，且术后3 h血淀粉酶也无明显差异。对照组术后24 h的血淀粉酶为(228.50±121.72)U/L，显著高于吲哚美辛组的(94.09±68.45)U/L(P<0.01)，较生长抑素组(76.53±74.47)U/L升高(P<0.05)，吲哚美辛组和生长抑素组术后血淀粉酶比较，差异无统计学意义。对照组术后3、24 h血淀粉酶均较术前明显升高(P<0.01)，吲哚美辛组、生长抑素组术后3 h血淀粉酶较术前升高(P<0.05)，但术后24 h血淀粉酶与术前相比，差异无统计学意义；吲哚美辛组、生长抑素组ERCP术后高淀粉酶血症的发生率分别为10.00%，11.67%，显著低于对照组的35.0%(P<0.01)。吲哚美辛组术后胰腺炎的发生率为3.33%，较对照组15%降低(P<0.05)，与生长抑素组的5.00%比较，差异无统计学意义。结论 直肠应用吲哚美辛可以预防ERCP术后急性胰腺炎的发生，与静脉应用生长抑素效果相当，且方便、经济、安全。

吲哚美辛；内窥镜逆行性胰胆管造影术；术后；高淀粉酶血症；胰腺炎

内镜下逆行胆胰管造影术(endoscopic rectrograde cholangiopancreatography，ERCP)是一种临床常用的胆胰疾病诊断和治疗方法，有微创、不开刀、患者痛苦小的优点，在胰胆管疾病微创治疗中占有越来越重要的地位。但ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)一直是ERCP术后最常见、最严重的并发症之一，发生率为3%～5%[1-2]，在一些高危人群中可高达30%以上[3]，极少数可出现急性重症胰腺炎(severe acute pancreatisis，SAP)，甚至危及生命[4]。因此，降低ERCP术后胰腺炎的发生率，减轻其严重程度一直是国内外学者努力和关注的焦点[5-6]。近年来，有报道非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)能够降低内镜术后血淀粉酶，预防胰腺炎的发生，但国内这方面的研究不多，本文将2012年8月～2014年10月在河南科技大学第一附属医院行ERCP的患者作为研究对象，于ERCP术后预防性直肠应用吲哚美辛栓，并对其预防胰腺炎的有效性和安全性进行评价，以期为临床用药提供理论证据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年8月～2014年10月在河南科技大学第一附属医院住院行ERCP的患者共180例，其中男107例，女73例，年龄19～91岁，平均年龄(61.89±18.68)岁，其中诊断胆总管结石154例，胆管癌15例，胰头癌1例，十二指肠乳头癌3例，胆总管狭窄4例，胆道支架置入术3例。

1.2 入选标准 ①年龄大于18岁；②经ERCP或CT等检查确诊需行ERCP治疗的；③术前血常规、血凝、血清淀粉酶均正常；④能够耐受十二指肠镜检查的患者。排除标准：①有NASIDs应用禁忌症(包括凝血机制不全、消化性溃疡、肾功能不全的患者)；②急、慢性胰腺炎患者；③有严重的心肝肾等疾病；④妊娠期或哺乳期妇女。所有患者自愿参加本实验，并签署知情同意书，本研究经河南科技大学第一附属医院伦理学委员会批准。

1.3 方法 将180例患者随机分为吲哚美辛组、生长抑素组和对照组各60例。吲哚美辛组：男33例，女27例，平均年龄(65.08±21.34)岁，ERCP术后立即给予吲哚美辛栓(湖北东信药业有限公司生产，国药准字H42021462)100 mg肛门塞入；生长抑素组：男34例，女26例，平均年龄(60.92±18.79)岁，术后立即给予3 mg生长抑素(北京双鹭药业股份有限公司生产，国药准字H20054016)加入48 mL生理盐水中，微量泵持续静脉泵入(泵速4 mL/h)至术后24 h；对照组：男29例，女31例，平均年龄(60.67±16.54)岁，ERCP术后不应用抑制胰腺分泌的药物。3组患者性别及年龄无统计学差异。术前禁食水8 h，术前30 min肌肉注射盐酸哌替啶50 mg、地西泮5 mg、消旋山莨菪碱10 mg，造影剂选用碘普罗胺300(拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，国药准字：H20100498)，电子十二指肠镜选用PENTAX ED-3490TK型。ERCP术后常规給予禁食水、补液、抑酸、抗感染、支持等综合治疗。

1.4 观察指标 分别于术前、术后3 h、术后24 h检测血清淀粉酶，观察患者腹痛、恶心、呕吐等症状的发生情况，评估高淀粉酶血症和PEP的发生率。按照由Cotton等[7]制定的关于ERCP术后并发症的共识：ERCP术后出现持续性的胰腺炎相关性腹痛并持续至术后24 h以上，同时伴有血清淀粉酶超过正常值上限3倍以上(300 U/L)时，即可诊断ERCP术后胰腺炎[7]。

2 结果

2.1 术后血清淀粉酶检测 3组患者术前血淀粉酶无统计学意义，对照组术后24 h的血淀粉酶为(228.50±121.72)U/L，较吲哚美辛组(94.09±68.45)U/L明显升高(P<0.01)，较生长抑素组(76.53±74.47)U/L升高(P<0.05)，吲哚美辛组和生长抑素组术后血淀粉酶比较，差异无统计学意义。对照组术后3、24 h血淀粉酶均较同组术前明显升高(P<0.01)，吲哚美辛组、生长抑素组术后3 h血淀粉酶较同组术前升高(P<0.05)，但术后24 h血淀粉酶逐渐稳定，与术前相比，差异无统计学意义。提示直肠应用吲哚美辛栓、静脉应用生长抑素可以预防ERCP术后血清淀粉酶升高，见表1。

表1 3组患者术前、术后3 h、术后24 h血清淀粉酶水平比较Tab.1 Comparison of serum amylase levels among pre-ERCP, 3 and 24 hours after operation

**P<0.01，*P<0.05，与对照组比较，compared with control group；##P<0.01，#P<0.05，与同组术前相比，compared with the same group before treatment

2.2 术后高淀粉酶血症与胰腺炎的发生率 3组共发生高淀粉酶血症34例，其中吲哚美辛组出现6例，生长抑素组7例，对照组21例，吲哚美辛组和生长抑素组ERCP术后高淀粉酶血症的发生率(10.00%，11.67%)，显著低于对照组35.00%(P<0.01)。3组共发生急性胰腺炎14例，总发生率为7.80%，其中吲哚美辛组出现2例，生长抑素组3例，对照组为9例，吲哚美辛组术后急性胰腺炎的发生率(3.33%)较对照组(15.00%)降低(P<0.05)，与生长抑素组(5.00%)比较无统计学意义，见表2。ERCP术后发生高淀粉酶血症、急性胰腺炎的患者均给予禁食水、胃肠减压、补液、抑酸、生长抑素静脉泵入(用法同前)等治疗，病情逐渐好转，无1例发生急性重症胰腺炎、穿孔等并发症。

表2 3组患者ERCP术后高淀粉酶血症与胰腺炎发生率的比较[n(%)]Tab.2 Comparison of hyperamylasemia and pancreatitis incidences post-ERCP among three groups[n(%)]

**P<0.01，*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

血清淀粉酶是急性胰腺炎的重要诊断指标之一，它通常在ERCP术后3～4 h升高，24～48 h恢复正常。由于ERCP操作时刺激Oddis括约肌痉挛，或感染、反复插管造成机械性损伤，十二指肠乳头水肿，造成胆汁或胰液反流，容易导致PEP的发生。如何降低PEP的发生率一直是临床研究的热点之一。Tenner S[8]推荐ERCP术后经乳头放置胰管支架或经直肠给予非甾体类抗炎药(双氯芬酸或吲哚美辛)，可降低高危病人出现ERCP术后急性胰腺炎的风险。

为了降低PEP的发生，临床一直在努力寻找药理学防治策略。根据胰腺炎的发病机制，药物预防胰腺炎主要有4大类：减少胰腺炎分泌、抑制胰酶激活、阻断炎症瀑布效应及降低Oddi括约肌压力。目前临床应用较多为生长抑素及其类似物如奥曲肽，大多临床随机对照试验表明其对预防PEP有效[9-10]，但国外有临床荟萃分析[11]显示生长抑素对预防ERCP术后胰腺炎无效，且其用药成本较高，给药途径及给药剂量仍存在很大争议。大量研究[12-13]认为胰蛋白酶活性抑制剂如萘莫司他、加贝酯、乌司他丁等，可以通过胰蛋白酶及细胞外间质中胰蛋白酶的激活，减少PEP的发生并减轻其严重度，但有Meta分析[14-15]显示蛋白酶抑制剂用于减少PEP发生的疗效并不确定，且使用剂量、给药途径有待进一步研究。硝酸甘油具有松弛平滑肌效应，能有效降低Oddi括约肌张力，避免痉挛的发生[16]。Ding等[17]的Meta分析认为，硝酸甘油能有效降低PEP的发生率，然而并不能降低中重度胰腺炎的发生率，分层分析提示舌下给药途径较经皮肤、局部用药效果更好。另外，有报道显示白细胞介素10、硫酸镁、肝素、局部应用利多卡因、肉毒杆菌局部注射、胰高血糖素等在临床也有一定的应用价值[18-22]，但尚没有强有力的证据证明其在ERCP术后胰腺炎的有效性，其应用仍存在较大的争议。

近年来，NSAIDs在ERCP术后胰腺炎的预防中的作用越来越引起了临床关注，学者们就单独使用吲哚美辛栓剂能否减少PEP 的发生，开展了多项随机对照研究。NSAIDs是一类环氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制活性药物，是前列腺素、磷脂酶A2和中性粒细胞、内皮细胞相互作用的抑制剂，在炎症反应初期阻断炎症因子瀑布效应，在抑制严重的炎症反应包括急性胰腺炎中起到重要作用。最近一项临床研究[23]中，602例高风险患者在ERCP术后立即随机给予单剂量的吲哚美辛直肠用药或安慰剂，结果直肠用药组胰腺炎的发生率(9.2%)较安慰剂组(16.9%)要明显降低。陈小微等[24]进行的一项荟萃分析，入选8个临床研究，对关于吲哚美辛栓剂预防PEP的随机对照研究进行数据统计分析，发现吲哚美辛栓剂能有效预防PEP，术前0.5～2 h和术后给药能明显降低PEP的发生率，但术前30 min 内给药的结果尚不肯定，吲哚美辛栓剂可以有效预防术后高淀粉酶血症，减少中、重症PEP发生率。郭志国[25]进行的一项Meta分析，共纳入4篇文献，共1422例患者，发现吲哚美辛组与安慰剂比较，PEP及重症PEP的发生率差异有统计学意义，提示吲哚美辛可以预防PEP，在ERCP中广泛预防性应用吲哚美辛能够明显减少PEP发生率，对ERCP术后重症胰腺炎预防也有一定的效果。夏挺松等[26]的研究发现，吲哚美辛组ERCP术后胰腺炎发生率为10.0%，对照组ERCP术后胰腺炎发生率为33.3%，2组比较差异有统计学意义。

本研究结果表明，吲哚美辛组患者术后24 h血清淀粉酶水平及术后高淀粉酶血症、胰腺炎的发生率均明显低于对照组，在预防PEP的效果与生长抑素组相当，无消化道反应。吲哚美辛栓剂血药浓度高峰在用药30～90 min 左右，半衰期为2 h。本研究采用术后立即直肠应用吲哚美辛栓剂的方式，可以在炎症反应的初期达到药物峰浓度，早期阻断炎症级联反应，减轻胰腺组织的损伤。吲哚美辛栓剂直肠应用起效迅速、用药方便、经济、安全、不良反应少[27]，具有广阔的应用前景。由于目前临床上对PEP预防性用药仍持怀疑态度，还需要开展更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验来证实以上结论。

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(编校：王俨俨)

Preventive effect of indomethacin intrarectal application on pancreatitis and hyperamylasemia of post-ERCP patients

GUO Hong,QI Ran,ZHENG Yu-feng,GAO Lei

(Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

ObjectiveTo investigate the preventive effect of intrarectal application of indomethacin on hyperamylasemia and acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP).Methods180 patients who underwent ERCP were randomly divided into the indomethacin group, somatostatin group and control group.The serum amylase levels were measured before ERCP, 3 and 24 hours after the drug application.The incidences of post-ERCP hyperamylasemia and pancreatitis were observed.ResultsSerum amylase levels before and 3h after ERCP of three groups had no differences.The serm amylase levels of control group 24 h after ERCP (228.50±121.72) U/L was significantly higher than that of indomethacin group (94.09±68.45) U/L (P<0.01) and somatostatin group (76.53±74.47) U/L (P<0.05), while there was no difference between indomethacin group and somatostatin group.Compared with before ERCP, the serum amylase levels significantly increased in both control group 3 and 24h after ERCP (P<0.01), as well as in both indomethacin group and somatostatin group 3h after ERCP (P<0.05), but there were no apparent differences between pre-ERCP and 24 h after ERCP in both indomethacin group and somatostatin group.The incidences of post-ERCP hyperamylasemia in both indomethacin group and somatostatin group (10.00%, 11.67%) respectively was much lower than that in control groups (35.00%,P<0.01).The incidence of post-ERCP pancreatitis in indomethacin group (3.33%) was also lower than that in control group (15.00%,P<0.05), whlie there was no difference between indomethacin group and somatostatin group (5.00%).ConclusionThe intrarectal application of indomethacin can effectively prevent acute pancreatitis after ERCP, which has the same effect as intravenous application of somatostatin.It is also convenient, economic and safe.

indomethacin;endoscopic retrograde cholangiopancreatography;postoperation; hyperamylasemia; pancreatitis

郭虹,女,硕士，主治医师，研究方向：消化内科疾病基础及临床研究，E-mail：guohongguohong@126.com。

R575.7

A

1005-1678(2015)03-0112-03