噬血细胞综合征的中枢神经系统表现

蔡桂兰，王淑辉综述，陈 葵审校

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，是一类由免疫系统紊乱所致的致死性疾病。它包括一系列的临床特征和实验室检查异常，如持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血细胞减少、凝血障碍、高甘油三酯血症、高细胞因子血症以及不同组织中噬血细胞的浸润［1～3］。随着对本病认识的逐渐深入，关于噬血细胞综合征累及中枢神经系统的报道也越来越多［1，4～7］，甚至可能成为HLH 的唯一表现［5］。这种表现既可以出现在发病时，也可以出现在病程中。最常见的临床症状包括:脑膜炎、意识障碍、癫痫发作、共济失调、颅神经受损、眼震、颅内压增高和易激惹等等［4，7］。脑脊液检查显示淋巴细胞增多、单核细胞激活以及噬红细胞现象等［4］。另外，神经影像学也能够提供阳性发现。下面我们就将噬血细胞综合征的中枢神经系统表现作一全面回顾。

1 发病率

由于研究人群、入组标准和研究方法的不同，各国报道的HLH 累及中枢神经系统的发病率并不完全一致。来自塞尔维亚的Jovanovic 等收集了1997 年～2010 年间诊断为HLH 的30 例儿童患者，年龄为1 个月～16 岁。17 例(56%)在发病时或病程中出现了中枢神经系统受累的表现，包括神经系统症状或脑脊液异常，后者的标准是蛋白＞350 mg/L 或白细胞＞5 个/μl［4］。迄今为止最大样本的相关研究来自于瑞典:Horne 报道的193 例的多中心研究显示，72 例(37%)HLH 患者在诊断时就表现出神经系统症状(其中23 例为癫痫发作)，101 例(52%)出现脑脊液异常，122 例(63%)出现其中上述两者之一。神经影像学异常出现在5/37 例(16%)脑脊液正常且无神经系统症状的患者中，而在既有脑脊液异常也有症状者中此比例为52%(22/42 例)［8］。我国北京儿童医院收集了2004 年1 月～2008 年8 月住院的92 例儿童患者，平均年龄为5 岁6 个月(2 个月～16 岁)。在诊断时，43 例(47%)患者出现中枢神经系统受累。其中12%的患者表现出神经系统症状，16%出现脑脊液异常。相比前两者，影像学受累的比例要高得多，为84%(36/43 例)。具体分析中，22 例仅有影像学改变，2 例仅出现临床症状，3 例仅脑脊液异常，4 例上述三者均有阳性发现。6 例脑脊液和影像学受累，4 例临床和影像学受累，2 例临床和脑脊液异常［1］。在法国的一项研究中，统计了1981 年～1993 年间的34 例HLH患者，其中19 例行神经影像学检查。作者将中枢神经系统受累分为单纯的脑膜炎型(即脑脊液异常)和神经系统症状型(即出现神经系统缺损症状或癫痫发作并伴有脑脊液异常)。25/34 例(73%)的患者在诊断时伴有中枢神经系统症状或体征，另外4 例患者在病程中出现受累。其中20 例表现为淋巴细胞性脑膜炎，9 例为脑膜炎合并神经影像学异常［9］。Deiva 收集了46 例家族型HLH 患者，入组要求是诊断后2 w 内行神经系统评估且6 个月内行头部MRI。分析发现在这段时期内，29 例(63%)出现神经系统症状(其中3 例是唯一症状)，7 例(15%)头小畸形。23 例(50%)脑脊液分析异常(标准为蛋白＞0.5 g/L，细胞数≥10 个/μl 或出现噬红细胞现象)，15 例(33%)头部MRI 异常［10］。类似的，意大利对1993 年～2008 年间17 例原发性HLH 患者的资料分析显示，12 例(71%)在诊断或病程中出现中枢神经系统受累［11］。而Henter 的研究中显示仅30%的患者出现神经系统症状，如癫痫发作、意识水平改变、轻偏瘫、颈强直和共济失调。其中一半患者脑脊液正常［12］。由此可见，如果将临床症状、脑脊液或神经影像学异常三者中任意一项异常定义为中枢神经系统受累，那么这些研究结论中的发病率大部分在50%以上，显而易见，中枢神经系统异常在HLH 患者中具有很高的发病率。

2 临床症状

上文已经提到，HLH 的神经系统表现可以多种多样，尽管在不同的文献中，比例可能有所不同。Jovanovic 的研究中，14/30 例(46%)出现了神经系统临床症状或体征，包括:癫痫发作(n=11)、易激惹(n=8)、前囟突出(n=2)、颅神经损害(n=2)、肌张力增高(n=1)和意识障碍(n=4)［4］。Horne 报道的病例中，癫痫发作(全部性或局灶性)见于23/72 例(33%)患者，易激惹见于24/72 例(34%)患者。17 例(24%)患者表现为脑膜炎，如颈强直、角弓反张、前囟突出、视乳头水肿。8 例(11%)出现了意识水平障碍，发育迟滞见于6 例(2 例早产)。颅神经麻痹(n=6)、共济失调(n=4)、痉挛(n=1)及轻偏瘫(n=1)也都可以出现［8］。在北京儿童医院，入组患者所观察到的症状依次为:癫痫发作(n=10)、偏瘫(n=3)、共济失调(n=3)、昏迷(n=2)和颅神经麻痹(n=2)［1］。与Rego 的统计类似［11］，Deiva 所观察到的主要的神经系统症状也是癫痫发作，意识障碍和脑膜炎［10］。虽然前者还包括脑干症状或共济失调，并且作者认为癫痫发作在年龄较小患者中最常见，而共济失调见于年龄较大的患者。综合以上研究来看，癫痫发作可能是HLH 神经系统最常见的临床症状。

3 脑脊液分析

尽管不同研究中脑脊液异常的标准略有差异，但主要表现在细胞数异常和/或蛋白异常两个方面。Jovanovic 得到的结果是17/30 例(56%)出现脑脊液异常:14/17 例(82%)蛋白增高，14/17 例(82%)细胞增多，范围是6～145 个/μl［4］。瑞典的研究显示101/193 例(52%)出现脑脊液异常。蛋白升高见于76/188 例(40%)，细胞数升高见于79/189 例(42%)。作者强调，细胞数多为轻至中度升高:26%的脑脊液细胞数在6～10 ×106/L 范围，51%的细胞数＜20 ×106/L，只有22%细胞数＞50 ×106/L［8］。我国的报道中，15/92 例(16%)患者脑脊液在发病时异常。11 例蛋白升高(大于400 mg/L)，10 例细胞数升高(6～240 ×106/L)［1］。而法国的29例脑脊液异常患者中，淋巴细胞数为20～80 个/μl，蛋白范围是0.5～1 g/L，并且11 例出现了噬红细胞现象［9］。因此，淋巴细胞轻中度升高、蛋白增多是HLH 累及中枢神经系统后脑脊液最重要的特征。

4 神经影像学

随着影像技术的发展，关于HLH 神经影像表现，越来越多的受到学者们的重视。Jovanovic 报道9/30 例行头部影像学检查(5 例CT，4 例MRI)。最常见的结果为脑水肿、脑萎缩、皮质下坏死以及T2WI 上高信号［4］。美国的一项研究也发现，脑室周围白质异常信号伴有脑容积减少、脑室扩大的发生率最高［13］。Horne 的研究中，115/192 例(60%)患者进行了神经影像学检查，35/115 例(30%)出现异常，包括25/75 例(33%)的头部MRI 和17/70 例(24%)的头部CT。作者认为，27/35 例的神经影像学发现有特异性。主要表现是广泛性脑萎缩(n=16)，伴有白质病变及脱髓鞘(n=5)。其他表现包括非特异性炎症改变(n=4)、颅内出血(n=2)和脑水肿(n=1)，5 例患者出现小脑受累［8］。92 例中国患者中，36 例(39%)出现神经影像学异常。具体分析显示，46 例行CT 检查，8 例(17%)异常，包括钙化(n=2)、脑萎缩(n=2)、脱髓鞘(n=2)、脑水肿(n=1)、脑出血(n=1);64 例行MRI(包括18 例同时行CT 检查患者)，34 例异常:T2WI和FLAIR 上高信号占81%(n=29)，另外还有脑萎缩(n=9)、脑出血(n=5)、脑软化灶(n=4)、钙化(n=2)。高信号病灶的分布区域无特异性，白质受累的几率更高。病灶可以散在斑片状(n=21)、结节状(n=7)或二者同时存在(n=1)。只有4 例影像学较重患者行强化，均表现为脑膜强化［1］。类似发现也见于其他国家的研究中［7，9，10，14］。Deiva认为病灶分布呈现多脑叶，双侧或对称性。多数在脑室周围、近皮质区、皮质区或小脑。而丘脑或基底节、脑干则少见。病灶多为边界模糊，局灶的、边界清楚的少见。这些特点与其他疾病如ADEM 具有鉴别意义［10］。Rego 在分析中将影像学病灶分为3 类:广泛型、局灶型和混合型。广泛型指T2WI 上广泛脑白质信号改变，可能是脱鞘、水肿以及胶质增生所致。局灶型是指局限的斑片状的T2WI 信号改变，环形或者结节状强化，可能是由于淋巴细胞浸润，导致局灶的炎症或缺血改变，血脑屏障损害。大部分患者为混合型。还可以表现为脑萎缩、钙化，是胶质增生处矿物沉积的后果［11］。

此外，Rego 还纳入了4 例行MRS 的患者，其中3 例3NAA/Cr 降低，3 例Cho/Cr 比升高，2 例出现乳酸升高。随访MRS 显示，1 例NAA 恢复及乳酸降低，临床好转，而1 例临床进展者乳酸升高，NAA 减低［11］。韩国学者收集的3 例行MRS 的患者中，1 例在急性期出现小的乳酸峰，谷氨酰胺/谷氨酸峰增加，1 例在中枢神经系统受累后的2 个月Cho 峰上升，NAA 下降。第3 例发现坏死灶的代谢明显减低，作者考虑MRS 显示了病程中不同阶段的代谢改变特点［7］。

需要指出的是，HLH 患者的中枢神经系统影像学表现并不特异，需要和多种疾病相鉴别，比如脑脓肿、代谢疾病、多发硬化、淋巴瘤、急性播散性脑脊髓炎、化疗相关的白质脑病、恶性胶质瘤、急性脑梗死甚至虐待儿童［14］。Chung 曾报道1 例最终活检证实的HLH，CT 表现为双侧大脑半球及右侧小脑的多发不规则厚壁环形强化结节状病灶。病灶主要分散位于灰白质交界处，病灶周围水肿对附近的脑室形成容积效应。部分病灶含有小钙化点。头部MRI T1WI、T2WI 均为混杂信号，DWI 在环形强化内部显示为低信号，入院时曾误认为脓肿，使用抗菌及抗真菌治疗，但病灶增加，病情进展。作者认为DWI 在鉴别中有一定意义:细菌和真菌脓肿中心区弥散受限(高信号)，而坏死性脑肿瘤和弓形虫脓肿则相反［15］。

神经影像学的表现与HLH 在中枢神经系统的病理生理过程密切相关。相关研究认为，单核细胞及激活的淋巴细胞在软脑膜以及血管周围脑组织的浸润，导致局灶或融合性的脱髓鞘、神经元丢失、组织坏死和软化灶，是最重要的神经病理改变。由此可以大致分为3 个阶段:(1)软脑膜淋巴细胞和组织细胞浸润;(2)血管周围脑实质浸润;(3)广泛的脑实质浸润，伴有多灶性坏死［16］，反应性的胶质细胞增生和白质软化。不同阶段的病理改变可能导致了不同的神经影像学表现［12］。

5 预后及后遗症

HLH 是一类预后不佳的疾病，死亡率和致残率都很高。由于在儿童多见，精神运动发育迟滞可能是最常见的后遗症［4］。瑞典的67 例随访成功的患者中，随访年限平均为5.3 y(1.4～9.9 y)，14/67 例(21%)出现神经系统后遗症。其中包括神经发育迟滞(n=7)，癫痫(n=4)，注意力缺陷/多动症(n=2)、听力丧失(n=2)、轻度脑瘫(n=1)及偏瘫(n=1)。同时作者通过分组比较发现，在长期存活的患者中，同时出现脑脊液异常和神经系统临床症状的患者后遗症的发生率较高，相较于仅有神经系统症状或异常脑脊液的患者，其死亡率要更高［8］。在我国研究中完成治疗并随访的21 例患者中，10 例临床症状完全恢复，10 例症状改善(3 例仍有神经影像学异常)，1 例临床和影像学均进展。脑脊液异常的15 例经过6 w 治疗均完全正常，11 例行鞘内注射。36 例影像学异常者中，仅2 例在治疗8 w 后有好转。在最终能随访到的16 例中，12 例在3～12 个月后CT/MRI 有所恢复。1 例恶化，3 例无改变。尽管部分患者的影像学持续甚至进展，但临床及脑脊液可能完全正常［1］。Deiva 的研究随访了3.6 ±3.6 y，18 例(39%)患者死亡，包括5 例(28%)早期出现严重神经系统病变者。17/28 例(61%)存活患者神经系统正常，5 例(18%)出现严重神经后遗症，6 例(21%)出现轻度认知功能损害。6/15 例(40%)初始时伴神经系统症状的存活者在最后随访时恢复正常，3/7 例(43%)神经系统和影像学异常者恢复正常。作者还指出，神经系统后遗症与年龄、基因缺陷类型无关，但与起病时的神经系统症状、MRI 病灶、脑脊液异常相关［10］。有学者研究认为，神经系统症状的出现是病程的转折点。HLH 的药物治疗效果欠佳，应尽可能早的进行骨髓移植，否则最终存活者都会出现中枢神经系统受累［9］。

综上所述，中枢神经系统受累在HLH 是很常见的现象，无论是临床症状和影像学变化都呈现多变性的特点，并且与HLH 的预后有极大的相关性。详细的神经系统查体、脑脊液分析以及神经影像学检查都能为早期诊断提供重要的帮助。

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