图像引导下的调强放疗同步每周多西他赛联合顺铂治疗局部晚期食管癌临床观察

段奇文 刘俊华 王道梅 胡承浩 吴 峰 邱 力 骆志国

局部晚期食管癌患者在确诊时失去手术指征，RTOG8501的数据确定目前同步放化疗是其标准治疗手段[1]。在我国其病理类型90%以上的为鳞状细胞癌，其次为腺癌。

同步放化疗已成为肿瘤综合治疗的研究热点，目前食管癌标准化疗方案仍为顺铂+氟尿嘧啶，绝大多数同步放化疗的临床研究都以其为标准治疗方案。但该方案毒副作用大，限制了其应用。多西他赛作为一种新型抗微管药[2]，通过促进微管聚合，阻断微管解聚与重组，使细胞停止在G2/M期，具有放射增敏作用[2]，由于其独特的抗癌作用机制，已经在食管癌的治疗中取得了肯定的疗效。RTOG8501研究放疗技术是基于二维时代的放疗，剂量为50 Gy，低于目前国内单纯放疗剂量。而图像引导下的适形调强放疗可以提高放疗剂量，同时减少正常组织的损伤。为了进一步探讨同步放化疗的治疗方式对于非手术的局部晚期食管癌患者的生存率的影响，本文就非手术食管癌的同步放化疗进行了回顾性临床研究。

材料与方法

一、一般资料

回顾分析对象为自2009年1月至2012年5月本院86例局部晚期食管癌（UICC：T3-T4，N+）患者接受图像引导下的适形调强放疗。其中分为同步多西他赛顺铂方案联合同步放疗组或单纯放疗组。全部病例均为初治病例，所有病例均经病理学确诊为食管鳞癌、腺癌，经食道超声内镜，吞钡X线片和胸部和上腹部增强CT、骨ECT、脑MRI及腹部B超检查，确诊无远处转移。部分病人选择PET/CT作为筛查工具。患者行血常规、肝、肾功能、肺功能、心电图检查，无化放疗禁忌证，KPS评分大于80分。两组病例的临床特征见表1，两组病例在性别、年龄、病情等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、治疗方法

1.化疗

本中心同步化疗在参照指南的基础上，结合本地区食管癌营养状态差的实际特点，选择的是每周小剂量多西他赛（江苏恒瑞制药:国产艾素）联合顺铂化疗方案。多西他赛：20 mg/m2，顺铂：25 mg/m2。化疗时间为放疗开始后第1、2、3、5、6周。在用多西他赛化疗前常规抗过敏预处理，化疗前常规用止吐治疗，骨髓抑制后及时应用集落刺激因子。

2.图像引导下的调强放疗

本中心设备为瑞典医科达Synergy直线加速器，配有XVI锥形束CT验证系统，计划系统为飞利浦Pinnacle。采用图像引导下的三维适形调强技术，大体靶区 Gross Tumor Volume（GTV）：根据放疗计划CT以及临床资料。记录原发肿瘤为GTVp。阳性淋巴结GTVnd，直径大于1.0 cm考虑为阳性淋巴结[3]。临床靶区 Clinical Target Volume（CTV）：包括GTV周围的亚临床病灶，本中心CTV定义[4]：GTV外放-上下3.0 cm，周围外放0.5～1.0 cm。对于颈段食管癌，CTV应该包括锁骨上淋巴结；对于胸下端食管癌，腹腔淋巴结也应该包括在CTV内。计划靶区Planning Target Volume（PTV）根据摆位误差以及器官活动度误差，由CTV外放（5～7 mm）。CTV总剂量为61.2 Gy/34 F，或者59.4 Gy/33 F，93%等剂量曲线包涵PTV（93%曲线边缘要求1.80 Gy/F）。正常组织勾画依据RTOG胸部放疗正常组织勾画图谱指南，需要限量有肺耐受量：V20<28%，V30<20%，V5<60%，平均剂量小于13 Gy。脊髓Dmax 40 Gy，外扩5 mm限量45 Gy。图像验证误差控制在0.5 mm以内[5]，每周验证2～3次。

三、疗效及不良反应评价

近期疗效采用Recist 1.0标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD），CR+PR=RR为有效。远期疗效统计比较两组患者的1、2年生存率。

根据CTCAE v3.0版毒性标准的主/客观证据对受试者进行评价和分级，血液学毒性时的放疗调整：只有在中性粒细胞（ANC）≥1.0×109/L（或白细胞≥2×109/L，并且血小板（PLT）≥50×109/L时放射治疗才能进行。放疗副反应可能包括食欲下降，黏膜炎，皮肤反应。研究者可根据本中心的临床实践处理预案对这些情况进行处理。出现4级不良反应或者表现为严重放疗副作用时（由临床医生判断）中断放疗。

表1 两组一般资料 （n）

四、统计学方法

采用SPSS 15.0版软件包进行统计处理，计数资料用χ2检验，组间生存比较用Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、放疗结束后疗效评价

由表2可见，食管癌病灶近期总有效率同步放化疗组为84.1%，单纯放疗组为61.9%，两组差异有显著性（P<0.05）。

表2 两组有效率比较 [n（%）]

二、吞咽困难改善

放化疗同步组治疗结束后能进普食或半流质以上者为81.2%，单放组为65.6%，两组差异没有有显著性。

三、2年生存率

随访2年以上，放化疗组失访2例，随访率95.45%。失访者、死亡原因与食管癌无关者及随访满2年时仍存活者均按照截尾数据计算，1、2年生存率单放组 50.0%（21/42）、31.0%（13/42），同步放化组为 72.7%（32/44）、52.3%（23/44）。两组差异有显著性（P<0.05）。

四、毒副反应

由表3可以看出，食管癌同步放化疗毒性主要体现在血液学毒性以及消化系统不良反应，与单纯放疗相比，血液学毒性明显发生率要高，但是通过对症支持治疗后患者能够完成治疗过程。两组在放射性肺炎发生率没有差异，得益于现代图像引导下的精确放疗对正常器官的保护。没有治疗相关的死亡发生。

表3 两组毒副反应比较 （%）

五、失败原因分析

86例患者放疗后，评价失败有52例，出现局部复发或者远处转移，表4分析了其失败的具体原因。两组治疗失败的最大原因还是局部失败，表现在野内复发或者未控，仔细分析同步放化疗野外复发的肿瘤，多因为治疗是对肿瘤定位判断有误导致治疗野范围不够，而单纯放疗组也是主要体现局控率差外，还有同时远处率较高。可以看出同步放化疗提高了局部控制率，还减少了远处转移。

表4 失败原因 [n（%）]

讨 论

局部晚期食管癌同步放化疗已经成为标准的治疗方案，其高级别的循证医学依据为RTOG8501以及INT 0123。然而，中国的食管癌治疗很难照搬以上循证证据，其原因有如下：首先RTOG8501以及INT 0123试验[6]是基于欧美人种的临床试验，由于中西方疾病亚型的异同，欧美食管癌以食管腺癌为主，而中国食管癌则以食管鳞状细胞癌为主；其次，东西方人种体质的差异性，所以其放疗剂量以及化疗方案照抄到中国食管癌患者的治疗中，存在一定的盲目性。所以，实际临床抉择中，中国的放射肿瘤学家放疗剂量普遍高于RTOG8501研究的放疗剂量。同时，由于中国食管鳞状细胞癌的病因复杂，包括生活方式、遗传、亚硝酸盐、感染以及地域环境等因素，特别是边远山区的食管癌发病率有相对集中。且患者大多数营养状态差，经济条件差，沿用RTOG8501以及INT0123同步化疗方案时，患者难以耐受，3级以上的放化疗毒副反应发生率高。所以，RTOG8501和INT0123同步化疗方案在大多数中国食管癌患者中（二、三线城市）难以实施。基于以上原因，笔者认为中国的肿瘤学家需要解决如下两个问题：①探索较先进而实用的放射治疗技术，既能提高食管鳞状细胞癌的放疗剂量，同时减少放疗的毒副反应。②探索适合中国人体质的同步化疗的方案以及化疗强度。

影像学的进步，如消化内镜、PET/CT为食管癌的准确定位、定性和分期提供的更加先进的手段；同时放疗技术的革新也为食管癌的放疗提供了有力保证。来自MD Anderson的研究资料显示对食管癌病灶GTV以IMRT技术设计放疗计划对比常规的2D-CRT和IMRT技术，GTV的处方剂量提高28%（64.8 Gy vs.50.4 Gy），但心脏、肺、肝脏、脊髓的受照射剂量均有所降低[7]。通过本回顾性研究，食管癌病灶近期总有效率同步放化疗组为84.1%，单纯放疗组为61.9%，随访满2年时，1、2年生存率单放组50.0%（21/42）、31.0%（13/42），同步放化组为 72.7%（32/44）、52.3%（23/44），两组差异有显著性 （P<0.05）。在毒副反应方面，食管癌同步放化疗毒性主要体现在血液学毒性以及消化系统不良反应，与单纯放疗相比，血液学毒性明显发生率要高，但是通过对症支持治疗后患者能够完成治疗过程。两组在放射性肺炎发生率没有差异，得益于现代图像引导下的精确放疗对正常器官的保护[8]。没有治疗相关的死亡发生。

通过失败原因分析，同步放化疗的局部失败以及远处转移都低于单纯放疗组，而主要失败原因两组都是局部失败，提示局部控制是食管癌治疗的重中之重。是否能够在精确放疗的基础上，不增加放疗损伤前提下再提高放疗剂量，达到提高局控率。当然，提高食管病变范围的诊断和定位水平至关重要，需要结合多种影像学技术，如：内镜、超声内镜以及钡餐造影，此外核磁共振在食管癌病变确定的地位逐渐得到重视，可以从多种空间成像确定靶区范围[9]。只有真正做到靶区准确，放疗精确，才能提高局部控制率。

总之，本回顾性研究结果提示，图像引导下的调强放疗同步每周多西他赛联合顺铂比单纯放疗有效，每周化疗方案毒副反应可以耐受，适合本中心服务范围内食管癌患者的身体体质。提高放疗剂量到60 Gy同步每周化疗并没有发现类似于RTOG8501试验的治疗相关性死亡。图像引导下的调强放疗同步每周多西他赛联合顺铂化疗方案可行。进一步疗效确定需要多中心随机对照研究来验证。

1 Cooper JS,Guo MD,Herskovic A,et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-termfollow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group.JAMA,1999,281(17):1623-1627.

2 Czito BG,Cohen DP,Kelsey CR,et al.A phase Istudy of UFT/leucovorin,carboplatin,and paclitaxel in combination with external beam radiation therapy for advanced esophageal carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(4):1066-1072.

3 Button MR,Morgan CA,Croydon ES,et al.Study to determineadequate margins in radiotherapy planning for esophageal carcinoma by detailing patterns of recurrence after definitive chemoradiotherapy,Int JRadiat Oncol Biol Phys,2009,73(3):818-23.

4 Onozawa M,Nihei K,Ishikura S,et al.Elective nodal irradiation(ENI)in definitivechemoradiotherapy(CRT)for squamouscell carcinoma of the thoracic esophagus.Radiother Oncol,2009,92(2):266-269.

5 Hawkins MA,Brooks C,Hansen VN,et al.Cone beam computed tomography-derived adaptive radiotherapy for radical treatment of esophageal cancer.Int JRadiat Oncol Biol Phys,2010,77(2):378-383.

6 Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combinedmodality therapy for esophageal cancer:high-doseversus standarddoseradiation therapy.JClin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

7 Lin SH,Wang L,Myles B,Thall PF,et al.Propensity score-based comparison of long-term outcomes with 3-dimensional conformal radiotherapy vs intensity-modulated radiotherapy for esophageal cancer.Int JRadiat Oncol Biol Phys,2012,84(5):1078-1085.

8 Morota M,Gomi K,Kozuka T,et al.Late toxicity after definitive concurrent chemoradiotherapy for thoracic esophageal carcinoma.Morota M,Gomi K,Kozuka T,2009,75(1):122-128.

9 Hong TS,Crowley EM,Killoran J,et al.Considerationsin treatment planning for esophageal cancer.Semin Radiat Oncol,2007,17(1):53-61.